李海濤，藺　爽，張景洲

(1.長春中醫藥大學附屬醫院藥學部，吉林 長春　130021； 2.長春中醫藥大學附屬醫院肝脾胃病科，吉林 長春　130021)

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40例中藥致藥源性肝損害

李海濤1*，藺爽1，張景洲2

(1.長春中醫藥大學附屬醫院藥學部，吉林 長春130021； 2.長春中醫藥大學附屬醫院肝脾胃病科，吉林 長春130021)

摘要目的：探討中藥導致藥源性肝損害的原因、機制和預防措施。方法：從長春中醫藥大學附屬醫院(以下簡稱“我院”)2014年1月—2015月12月診治的藥源性肝損害患者中抽取40例作研究對象，回顧性分析其臨床資料。結果：患者發生藥源性肝損害的時間方面，用藥3 d～2周者占35%(14/40)，>2～4周者占55%(22/40)，2～3個月者占10%(4/40)；中成藥口服劑占40%(16/40)，中草藥湯劑占30%(12/40)，中藥注射劑占20%(8/40)，中草藥外敷占10%(4/40)。結論：可導致藥源性肝損害的中藥較多，以植物藥為主，應要求中藥師全面了解可導致藥源性肝損害反應的中藥特性，增強安全用藥意識，做到合理用藥，嚴密觀察患者用藥期間的反應，予以肝功能監測，以保障患者治療安全。

關鍵詞中藥； 藥源性肝損害； 原因； 機制； 預防措施

藥源性肝損害是指患者在治療期間因藥物或藥物代謝產物造成的肝細胞毒性損害[1]，或肝臟對于藥物或其代謝產物過敏出現的病癥[2]。近年來伴隨中醫藥事業發展，中藥在臨床治療中的應用日益廣泛[3-4]，與此同時中藥所致藥源性肝損害的研究報道也隨之增加[5]。中藥引發藥源性肝損害的問題已成為臨床研究熱點話題之一[6]。為明確中藥導致藥源性肝損害的原因、機制和有效預防措施，本調查對長春中醫藥大學附屬醫院(以下簡稱“我院”)2014年1月—2015月12月診治的40例藥源性肝損害患者的臨床資料予以回顧性分析，現報告如下。

1資料與方法

資料來源于我院2014年1月—2015年12月收治40例藥源性肝損害患者，男性20例，女性20例；年齡37～85歲，平均(64.52±11.36)歲；均符合葉維法編制的《臨床肝膽病學》中藥源性肝損害的診斷標準[7]，即用藥前肝功能正常，無癥狀，用藥后出現惡心、乏力、肝區不適等肝損害癥狀。對患者所用藥物種類、給藥途徑、用藥劑量、出現肝損害癥狀時間及是否聯合用藥等情況等進行回顧性統計分析。

2結果

2.1藥源性肝損害發生時間分布

40例患者發生藥源性肝損害時間為用藥3 d～3個月。其中，用藥3 d～2周者14例，占35%；用藥>2～4周者22例，占55%；用藥2～3個月者4例，占10%。

2.2患者所用藥物種類、用藥劑量、合并用藥與藥源性肝損害的關系

40例患者中，使用中成藥口服劑16例，占40%；中草藥湯劑12例，占30%，中藥注射劑8例，占20%，中草藥外敷4例，占10%。用藥劑量過大者22例，占比55%(22/40)；聯合用藥不當者28例，占70%(28/40)。

3討論

3.1導致藥源性肝損害的常見中藥材

據既往中草藥藥理分析及其他研究報道可知，導致藥源性肝損害的中藥材可分為植物藥、動物藥、礦物藥和中成藥及其制劑。其中，臨床治療中以植物藥應用頻率最高，易造成要遠行肝損害的常見植物藥主要有丁香、大楓子、三十六蕩、山道年蒿、元胡云香、五色梅、杜衡、百花丹、炒白果、甘草、石蒜、龍葵、肉豆蔻、芫花、金果欖、鴉膽子、金栗蘭、金不換、昆明山海棠、望江南子、商陸、蛇莓、紅茴香、冬青葉、四季青、麝草和木薯等；動物藥以青娘蟲、蟾蜍、魚膽和鱉肉為主；礦物藥以膽礬、硫磺、朱砂和密陀僧為主；中成藥及其制劑包括小柴胡湯、牛黃解毒片、六神丸、一葉萩堿、復方青黛丸、追風透骨丸和壯骨伸筋膠囊等為主。

3.2藥源性肝損害產生的原因

中藥導致藥源性肝損害的原因包括：(1)中藥本身因素。首先，中藥化學成分與藥理活性極為復雜，部分中藥可表現出藥害、藥效雙重性，可治病亦可導致肝損害[8]，比如艾葉、柴胡和大黃；其次，現階段臨床缺乏對部分中藥毒理的深入研究，如以往認為無毒的藥物，如今發現其具備肝毒性反應[9]，如天花粉、何首烏、黃藥子和番瀉葉；再次，中藥材中異名同物、異物同名情況較多，患者容易因誤服而中毒，比如防己、木通；第四，中藥品種繁多，來源地、種養采集、加工炮制方法和貯存條件等不同，質量優劣也不一致[10]，導致其藥效、毒性存在差異。若醫院在收購藥材時沒有制訂科學、客觀的標準，完全憑借經驗而行，容易出差錯；最后，藥源性肝損害和藥物劑量、劑型、應用方法和配伍等相關。一般而言，急性肝損害和用量過大、變態反應以及注射給藥密切相關，而慢性肝損害則主要因長期口服導致毒性蓄積所致[11]。(2)患者自身因素：首先，患者誤服、自服或者迷信部分有毒中藥、偏方、秘方和中成藥，后者因用藥時間過長、劑量多大而引發藥源性肝損害[12]；其次，患者年齡、健康狀態不一致，如小兒、老人、妊娠期婦女和體弱者，均容易發生藥物性肝損害；最后，個體差異導致不同患者對同一藥物的耐受性不同[13]。少數患者服用常規藥物劑量亦可產生肝損害。或個別人存在遺傳性肝臟代謝功能不全，比如一個家族中外祖母、母親和女兒均因為服用何首烏而出現急性藥源性肝損害。

3.3藥源性肝損害產生的機制

大部分人認為中藥是天然藥物，相較于化學合成的西藥而言，中藥較為安全。然而這種認知是片面的，中藥亦可導致藥源性肝損害。中藥導致肝損害的致病機制可分為中毒性肝損害與變態反應性肝損害兩種。其中變態反應性肝損害和機體特異性反應密切相關，藥物或藥物代謝產物是一種半抗原，結合干細胞內大分子物質成為半抗原-載體復合物，并獲取抗原性質，經免疫反應誘發肝組織損傷。變態反應性肝損害臨床特征是發病急驟，主要在皮疹和胃腸不適等過敏癥狀后出現，表現為黃疸、一過性肝功能異常和肝臟腫大等[14]。引發變態反應性肝損害的中藥以莽草、穿山甲、雷公藤、紫金牛和復方丹參注射液以及六神丸等為主。中毒性肝損害是藥物或藥物代謝產物直接損傷患者肝臟所致，以肝臟一般損害、肝病性黃疸、中毒性肝炎和肝癌為主要肝損害疾病[15]。可對肝臟造成一般損害的中藥較多，比如長期服用蒲黃、姜半夏和桑寄生等，可出現肝區疼痛、部分肝臟功能異常以及肝區不適等；口腔黏膜、燒傷等患者創面吸收含鞣質中藥過度，比如石榴皮、大黃、五倍子等，可導致肝小葉壞死；若患者長期服用澤瀉和大黃，或者長期靜脈滴注四季青注射液治療，會影響膽紅素代謝而產生肝病性黃疸；長期或者過量服用雷公藤、黃藥子、蓖麻子和川楝子等，可誘發中毒性肝炎，并出現肝功能異常、肝臟腫大等癥狀。經動物實驗證實，花椒、石菖蒲、細辛、桂皮和土荊芥等含黃樟醚的中藥可誘發肝癌；另外，青木香、馬兜鈴、硝石和紫花茄等含N-硝基類化合物、訶子等含鞣質中藥、千里光和土三七等含雙稠吡咯啶生物堿類藥亦可導致肝癌；此外，部分動物及礦石類藥如斑蝥、雄黃和砒石等也可引發肝癌。

3.4預防藥源性肝損害發生的措施

(1)中藥師應全面掌握可導致藥源性肝損害反應的中藥，盡量少用甚至不用這些藥物，對于必須使用的藥材，盡可能選取同類藥內肝毒性相對小的藥物；(2)對于已經患肝病者用藥時，應慎用部分可治病、致病的雙重性藥物；(3)叮囑患者不可私下隨意用藥，特別是作用不清、來路不明的驗方、秘方等不能亂用；(4)配藥時需在正規中藥房內進行，不可購買街頭藥販的藥品；(5)用藥前應準確辨證，精準用藥，嚴格按照古方進行炮制，嚴格把關中藥質量，尤其需注意藥物配伍方法，盡量不超時、超量用藥；(6)對于煎服要求特殊的中藥材，如附子需先煎2 h后，到口內不麻時才可服用；(7)嚴禁口服外用藥物；(8)對于過敏體質、過敏史患者、老人、小兒、肝腎功能異常者、妊娠及哺乳期婦女和營養障礙者，應嚴密觀察其病情，并定期檢測其肝功能，注意藥物的應用方法、劑量和配伍方法；(9)一旦患者發生肝損害反應，需立刻停藥，給予保肝、解毒等補救治療。

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40 Cases of Drug-induced Liver Damage by Traditional Chinese Medicine

LI Haitao, LIN Shuang, ZHANG Jingzhou

(1.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Jilin Changchun 130021, China； 2.Liver Spleen and Stomach Diseases，Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Jilin Changchun 130021, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the causes, mechanism and preventive measures of drug-induced liver damage by traditional Chinese medicine. METHODS: 40 cases diagnosed with drug-induced liver damage admitted into Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine(hereinafter referred to as “our hospital”) from Jan. 2014 to Dec. 2015 were extracted as the research objects, retrospective analysis was conducted on the clinical data. RESULTS: The ratio of patients with drug-induced liver damage for 3 d-2 w was 35%(14/40), for >2-4 w was 55%(22/40), for 2-3 months was 10%(4/40); the ratio of oral Chinese patent medicine was 40%(16/40), and decoction was 30%(12/40); the ratio of traditional Chinese medicine injection was 20%(8/40), and external treatment was 10%(4/40). CONCLUSIONS: Various traditional Chinese medicine can induce drug-induced liver damage, among which plant medicine take the lead. It is necessary to require traditional Chinese pharmacists to comprehensively understand the traditional Chinese medicine characteristics of drug-induced liver damage, strengthen the consciousness of safe medication, closely observe the reactions during administration and monitor the liver function, so as to ensure the treatment safety for patients.

KEYWORDSTraditional Chinese medicine; Drug-induced liver damage; Causes; Mechanism; Preventive measures

#通信作者：講師。研究方向：急救護理學。E-mail：ryh1978@163.com

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)06-0830-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.040

(收稿日期：2016-02-25)

*主管中藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：28839840@qq.com

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、藥品不良反應監測。E-mail：fuhong198211@126.com