抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展

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*為通訊作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展

高豐，張雷，閆偉*

(吉林大學第二醫院 神經內科，吉林 長春130041)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis,NMDAR)腦炎，即抗NMDAR腦炎，是一種抗體介導的腦炎，屬于邊緣性腦炎的一種常見類型。邊緣性腦炎(1imbic encephalitis，LE)，首先由Corsellis等[1]提出，是一種亞急性起病的以短時記憶喪失、精神障礙、癇性發作為主要表現的炎癥性腦病，主要累及邊緣系統。最初的病例大多合并腫瘤，故又稱之為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)，當時普遍認為PLE的發病機制[2]為腫瘤的抗原刺激機體產生可同時與腫瘤及腦組織發生免疫反應的神經元細胞內抗體。隨著免疫技術的發展，LE患者中很多新的抗體被發現，研究較多的主要是電壓門控鉀離子通道(VGKC)和神經元胞膜抗體-NMDA抗體。美國賓夕法尼亞大學教授Dalmau[3]等于2007年正式提出了“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎”的概念，系由機體針對NMDAR產生特異性IgG抗體導致的一種邊緣性腦炎(LE)。此后，對該類型腦炎的臨床病例報道陸續增多，據目前現有臨床報道顯示，該類型腦炎已成為臨床最常見、發病率最高的自身免疫性腦炎。

1病因與發病機制

1.1病因

1.1.1腫瘤目前普遍認為，腫瘤為該病的主要病因。該病主要合并卵巢畸胎瘤，除此之外，還有合并其他腫瘤的報道，如霍奇金淋巴瘤、小細胞肺癌、成神經細胞瘤等。近年來，

對于該病是否全部合并腫瘤，存在爭議，很多研究發現，部分患者在發病時未發現腫瘤，但發病數周到數月后才發現腫瘤。因此，某些人提出，對于未發現腫瘤的患者，可能是由于身體某種免疫機制消除了腫瘤，或者腫瘤太小而未被發現。

1.1.2感染在患者血清中發現有肺炎支原體、帶狀皰疹、H1N1流感病毒感染的證據，提示該病的發生可能與感染有關。近年來，發現單純性皰疹腦炎(HSE)與抗NMDAR關系極其密切。國外相繼有文獻報道[4，5]，在HSE患者中,尤其在復發性單純皰疹病毒性腦炎患者體內，可檢測到抗NMDAR抗體，該發現可以解釋抗病毒藥與激素聯合治療HSE可以取得較好治療效果的原因。

1.1.3胚胎及胎盤因素近年來，有國外學者相繼報道了數例妊娠期抗NMDAR腦炎[6，7]的病例，這些病例經治療后，抗NMDAR抗體下降，至分娩后完全消失，并且產下胎兒體內并未發現抗NMDAR抗體。可以推測，妊娠期抗NMDAR的產生與胎兒及母體無關，更大可能與胎盤有關，具體發病機制有待進一步研究明確。

1.1.4其他因素Suzuki[8]等報道的1例硬腦膜損傷患者，在其血液和腦脊液中檢測到了抗NMDAR抗體，并于后期行顱腦核磁發現了邊緣葉病變，因此，硬腦膜損傷可能會導致抗NMDAR腦炎，但此類病例缺乏病例報道，兩者是否有關，有待進一步研究。

1.2發病機制

抗NMDAR腦炎的發病機制迄今尚未完全闡明，目前，國內外學者大部分認為該病是抗NMDAR抗體介導的免疫損傷所致。NMDAR是一種谷氨酸離子型受體，由多種亞基組成的異四聚體，屬電壓門控通道，廣泛分布于中樞神經系統，主要集中在邊緣系統，功能主要是調節突觸傳遞及促發突觸重塑[9]，過度激活常導致癲癇發作、癡呆等臨床表現，也可使腦卒中的發生率增高，功能降低則可出現幻覺、妄想等精神分裂樣癥狀[10，11]。抗NMADR腦炎多數合并畸胎瘤，此類腫瘤富含可表達NMDAR的神經組織，刺激機體產生抗NMDAR抗體。抗NMDAR抗體通過結合、交聯、帽化和內化NMDAR使其可逆性減少缺失，且與抗體滴度成正相關，從而導致受體功能降低，影響神經元細胞代謝，最終導致神經元死亡。該發現可以解釋抗NMDAR腦炎通過切除原發腫瘤及激素治療致抗體滴度下降后病情也隨之改善的原因[12，13]。腫瘤性的抗NMDAR腦炎大多可在腫瘤中發現含有NMDAR亞單位的神經組織，推測該病是因受體異位表達誘發自身免疫系統紊亂導致，但未合并腫瘤的患者抗NMDAR抗體如何產生，目前尚不清楚。或許抗NMDAR腦炎患者都合并腫瘤，只是因為隨訪時間較短，或者腫瘤太小而未被發現，又或者是某種自身免疫機制清除了腫瘤，具體機制有待進一步探究。

2臨床表現

抗NMDAR腦炎可見于任何年齡，以年輕女性多見，兒童次之，男性少見。起病方式以亞急性多見。資料表明約70%患者有類似上呼吸道感染的前驅癥狀，如頭痛、低熱、盜汗及消化道癥狀等，持續數天，一般不超過3周[14，15]。現將抗NMDAR腦炎的臨床經過及其癥狀體征的主要特點歸納如下：

2.1精神癥狀

最常見且幾乎所有患者的首發癥狀，易被誤診為原發性精神疾病，主要表現為：(1)精神分裂樣癥狀，如思維聯想障礙、不協調的情志活動、幻覺、妄想、思維貧乏、情感淡漠等。(2)抑郁癥狀，如情緒低落、思維遲緩、意志活動減退。(3)躁狂癥狀，如情感高漲、思維奔逸、活動增多。(4)緊張性精神障礙癥狀，如緘默、木僵等。

2.2癲癇樣發作

Dalmau等[15]對100名抗NMDAR腦炎患者的研究表明，約76%患者并發癇樣發作，且多發生在疾病較早階段，其中45%表現為全面性大發作，10%表現為復雜性部分性發作，30%表現為其他類型的癲癇發作。Viaccoz[16]等發現61.5%青年男性患者以癲癇發作為首發癥狀，多數表現為全面性大發作，少數發生在精神癥狀出現后12天左右，幾乎均表現為部分性發作。相比之下，青年女性則較少首發癲癇發作。

2.3運動障礙

形式多樣，主要包括口舌面-肢體運動障礙、手足徐動癥、肌張力障礙、肌強直、動眼神經危象等，其中最具特征性的為口舌面-肢體運動障礙[15]，如擠眉弄眼、反復磨牙動作、反復咀嚼、用力張閉口等，容易造成舌唇咬傷導致嚴重后果。

2.4自主神經功能紊亂

高熱、發熱及多涎[17]較常見，也可出現高血壓、低血壓、尿失禁和性功能障礙等。一些患者會出現心律失常，最嚴重甚至出現心臟停搏，需暫時給予起搏器治療。

2.5其他

少數患者會出現中樞性肺通氣不足[18]。合并腫瘤者可能合并腫瘤相關癥狀，如合并崎胎瘤女性出現男性化改變[19]。

3輔助檢查

3.1腦脊液檢查

3.1.1壓力和外觀抗NMDAR腦炎患者腰椎穿刺壓力多正常，腦脊液外觀無色透明。

3.1.2生化腦脊液中發現抗NMDAR抗體具有診斷意義。并且腦脊液中抗體水平與癥狀有平行關系，治療前抗體呈強陽性，經治療后其滴度下降直至轉陰，所以抗體滴度可用于判斷病情變化及治療效果[7,18]。

3.1.3IgG鞘內合成IgG寡克隆帶常陽性[20]。IgG寡克隆帶是指腦脊液電泳時在γ球蛋白區形成數條狹窄的不連續條帶，對判定IgG鞘內合成具有重要價值。檢測寡克隆帶時應將腦脊液和血清同時進行。腦脊液中存在寡克隆帶而血清中缺如，提示其是鞘內合成。

3.1.4細胞學腦脊液中淋巴細胞常增多，最多可達(9-219)×106/L[3]。

3.2腦電圖

大多數患者有異常表現，一般情況下主要表現為彌漫性慢波背景和不規則的電活動，癲癇發作時可記錄到相應的癲癇波，無反應期，腦電圖表現為持續慢波活動[21]。約1/3的患者可出現特異性的δ刷狀波，其出現機制尚不明確，但有報道[22]表明其高度提示抗NMDAR腦炎。

3.3磁共振成像

文獻報道約一半患者頭顱MRI僅表現為非特異性灰白質改變[23]，有異常者主要表現在T2WI或T2 Flair序列異常高信號影[24]。近年還發現有些患者MRI表現為可逆性腦皮質萎縮[25]。

4診斷及鑒別診斷

4.1診斷要點

目前國際上尚無統一的診斷標準。本病的診斷主要依據臨床表現及腦脊液檢查結果(抗NMDAR抗體陽性)，同時結合顱腦核磁(多無特異性病灶，約半數患者T2WI或T2 Flair表現為異常高信號影)、腦電圖(彌漫性慢波，多不規則，特異性的δ刷狀波)。此外，多數患者合并腫瘤，尤其是崎胎瘤，這對診斷也有重要意義。

4.2鑒別診斷

4.2.1精神分裂癥與以精神癥狀為首發癥狀的抗NMDAR腦炎鑒別較困難。精神分裂癥患者，多無類似上呼吸道感染的前驅表現，并且一般不會出現神經運動功能障礙及癲癇發作，多見于青壯年，多有遺傳家族史。同時腦脊液檢查抗NMDAR抗體陰性，此為兩者最重要的鑒別點。

4.2.2癲癇該病多數患者并發癲癇發作，但腦電圖主要表現為持續性慢波活動，一般無癇樣放電。

4.2.3病毒性腦炎最重要的鑒別仍是腦脊液抗體檢測。此外，抗NMDAR腦炎腦脊液中漿細胞出現率較高，中性粒細胞及激活的單核吞噬細胞較少見，此現象[26]可作為兩者的重要鑒別點。

5治療及預后

目前尚無統一的治療標準，治療抗NMDAR腦炎的方法主要是依據個案報道或者小樣本系列研究所得經驗確定。治療主要包括切除腫瘤，免疫抑制治療及對癥支持治療等。研究表明[27]，合并腫瘤的患者腫瘤切除和免疫治療后，80%患者癥狀得以緩解，但無腫瘤患者僅48%患者癥狀緩解。因此治療應首選一線免疫療法，如糖皮質激素、靜注免疫球蛋白和血漿置換，對一線療法反應較差者選用二線免疫療法，如利妥昔單抗，環磷酰胺等。對于合并腫瘤患者應及早切除腫瘤。對于出現的精神異常、運動障礙、癲癇發作等癥狀主要行對癥支持治療。預后取決于早診斷、早治療。本病多合并腫瘤，雖臨床癥狀嚴重，但經腫瘤切除和免疫治療，多數患者可完全康復，僅很少一部分患者留有后遺癥。患者病死率[12]低于10%，主要死于顱內感染和呼吸循環衰竭。此外，該病復發率較高，主要發生在未合并腫瘤及免疫治療不規范的患者中。

6總結

目前，我們對抗NMDAR腦炎的了解還不夠，其發病機制尚未完全闡明，標準化的診斷和評估流程還沒有建立，目前治療還沒有明確的指南。此外，其原因和危險因素也都不明確，復發率較高，預后主要取決于早診斷、早治療，因此，盡早規范該病的診斷與治療、降低臨床誤診率、提高治療水平及改善預后已迫在眉睫。

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(收稿日期：2015-10-14)

文章編號：1007-4287(2016)03-0521-03