確診為LGI1抗體相關性邊緣葉腦炎的“難治性癲癇”1例

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確診為LGI1抗體相關性邊緣葉腦炎的“難治性癲癇”1例

于曉赟,劉松巖,張華文,趙丹陽,王曉爽，李林*

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033)

邊緣葉腦炎是指累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性起病，臨床表現以近記憶力缺失、精神行為異常以及癲癇發作為特點的中樞神經系統炎癥，最初認為此類病變為腫瘤相關性疾病，近年來新型邊緣葉腦炎備受關注，如神經元表面抗體相關性邊緣葉腦炎，亦稱為神經元表面抗體綜合征(NSES)[1],由于人們對此類腦炎認識不足，早期易誤診，延誤診治，對其預后造成不良影響，現將我院收治的1例“難治性癲癇”，最終確診為LGI1抗體相關性邊緣葉腦炎報道如下，旨在提高臨床診斷的準確率和改善患者的預后。

1臨床資料

患者男性，68歲，因“發作性抽搐8個月，加重伴意識障礙2個月”于2014年12月11日入院。患者8個月前無明顯誘因出現左側上肢及左側口角不自主的抽動，手中持物落地，每次持續1-2秒鐘，無意識障礙，隨后上述癥狀間斷發生，發作頻率增加，由最初的1次/幾天逐漸發展為2-3次/小時,曾于多家醫院就診考慮癲癇，行視頻腦電圖檢查，發作時同期腦電未見癲癇樣放電，可見左側額、顳區肌電干擾，未予特殊治療。2個月后逐漸出現記憶力明顯下降，表現為東西放哪里找不到，感情淡漠，不與外界交流，有時自言自語，答非所問。再2個月后夜間突然出現四肢抽搐伴雙眼球上視，呼之不應，每次持續2-3 min，共發作兩次，于當地醫院診斷癲癇，給予口服卡馬西平(1片，2/日)治療，因藥物過敏，改為中藥抗癲癇治療，癥狀控制不佳，同時頻繁出現發作性愣神、雙手摸索、咂嘴、自言自語，有時不認家人。一個月前連續出現數次四肢強直陣攣發作，舌咬傷，伴意識障礙。于當地醫院住院治療，給予安定、左乙拉西坦，苯巴比妥(具體用量不詳)治療，全面性發作得以控制，但頻繁的自言自語、咂嘴、摸索，不能與人交流，同時伴睡眠障礙。病程中無頭痛發熱。為求進一步明確診斷及治療來我院。既往體健，否認高血壓、冠心病、糖尿病病史，偶有飲酒。體檢：血壓：150/93 mmHg,近記憶力減退，定向力及計算力減退，交流困難。余神經系統查體未見明顯陽性定位體征。輔助檢查：發病中期頭部MRI(2014-10-20外院)：雙側放射冠可見多發點片狀長T1長T2異常信號，FLAIR呈高信號，海馬未見明顯異常。發病后期頭部MRI(間隔2個月):雙側顳葉內側、海馬見對稱片狀長T1長T2異常信號，FLAIR呈高信號。發病早期腦電圖(2014-3-21外院)：發作時同期記錄左側額、顳區肌電干擾，未見典型癲癇放電及局灶性慢波活動。入院查腦電圖(2014-12-11)：背景慢波，全導陣發性爆發低波幅4-6 Hz的慢波活動。血清鈉：132.50 mmol/L,肝功(2014-11-26外院)：AST51.00 U/L,ALT105.00 U/L。入院查肝功：ALT60.0 IU/L，r-GGT202 IU/L，LAP49 U/L，GLDH20.6 U/L，TP61.8 g/L。腫瘤標志物(2014-12-2外院)：Free-PSA：3.743 ng/ml;PSA：65.777 ng/ml，Fer：558.74 ng/ml。入院查腫瘤標志物：NSE16.84 ng/ml，PSA11.68 ng/ml，fPSA/PSA比值0.11。復查腫瘤標記物(前列腺)：PSA4.51 ng/ml，fPSA/PSA比值0.08。初步診斷為邊緣葉腦炎，進一步血及腦脊液免疫相關抗體檢查示：LGI1抗體陽性，最終明確診斷為LGI1抗體相關性腦炎。給予人免疫球蛋白靜脈滴注5天，地塞米松10 mg靜點7天，癥狀明顯改善，可正常交流，大部分記憶恢復，計算力、定向力良好，睡眠改善，無抽搐發作，亦無自言自語、精神恍惚、自動癥狀發作。患者要求出院。美卓樂20 mg口服維持治療，減少苯巴比妥應用，繼續左乙拉西坦抗癲癇治療。2周后隨訪，因患者擔心藥物副作用，拒服美卓樂及左乙拉西坦數天，再出現睡眠障礙和多疑、被害妄想等精神癥狀，無癲癇發作，建議繼續美卓樂16mg及抗精神障礙對癥治療。3月后隨訪，略欣快，無癲癇發作，其余神經、精神系統檢查正常，腦電圖檢查正常。繼續美卓樂8 mg維持治療。6月后隨訪，家屬認為完全正常，查無神經、精神系統異常，停用美卓樂。

2討論

本例為老年男性，亞急性起病，以面臂肌張力障礙為首發表現，逐漸出現近記憶減退，精神行為異常，癲癇發作等邊緣葉癥狀，以至于癲癇持續狀態，同時伴有低鈉血癥(考慮可能與下丘腦和腎臟共同表達LGI1基因有關)，在病程后期，結合頭部MRI改變不難診斷邊緣葉腦炎，血及腦脊液中LGI1抗體陽性更支持LGI1抗體相關性邊緣葉腦炎。關鍵是在疾病早期及時判斷，給予相應免疫學檢查，早期免疫干預治療，控制疾病進展尤為重要。

LGI1抗體相關性邊緣葉腦炎屬于最近逐漸被認識的神經元表面抗體相關性邊緣葉腦炎中的一種少見類型。到目前關于該疾病的病因及病理機制尚不十分清楚。通過閱讀相關文獻，Vincent 等[2]認為此類邊緣葉腦炎是由于血清中存在一種抗體結合了電壓門控鉀通道，從而導致神經元正常的生理功能遭到破壞。McKnight 等[3]通過實驗研究認為此類抗體可能與癲癇有關，因為他們從癲癇患者的血中發現了高低度的鉀通道抗體，而在其他中樞系統破壞性相關疾病患者中并未發現此類抗體。到目前，鉀通道復合物包括富亮氨酸膠質瘤失活基因1(LGI1)、接觸蛋白2相關蛋白，接觸蛋白2三種蛋白。其中LGI1是一種鉀離子電壓門控通道上的耦合蛋白，在新皮層和海馬中高度表達，此類蛋白的缺乏會影響突觸蛋白的連接，同時減少了在海馬中相關受體介導的突觸傳遞。

本例患者首發癥狀為反復出現頻繁、短暫的左側上肢及口角的不自主抽動，曾于多家醫院就診，考慮癲癇，予抗癲癇藥物治療，上述癥狀未見改善，呈進行性加重趨勢。經過查閱相關文獻，本例中患者的首發癥狀在臨床上稱之為面-臂肌張力障礙(FBDS)，是近些年才發現的一種特殊表現的發作形式，與臨床上已知的癲癇發作類型有所不同，目前對其發生機制尚未明確。FBDS主要見于成年人，以反復發作的頻繁的、短暫的同側手臂、面部的肌張力障礙為主要臨床表現，Irani等[4]通過實驗檢測出該疾病患者血清中均具有抗鉀通道復合物抗體，而LGI1抗體的檢出率高達89%,約3/4患者以面-臂肌張力障礙為前期主要癥狀。本例由于當時的認識的欠缺和診斷條件的局限性，僅僅給予抗癲癇藥物對癥治療，療效不佳，導致患者病情進展，出現記憶和認知功能下降等嚴重的腦損害癥狀，最后進展為邊緣葉腦炎，延誤病情。從該病例及文獻復習提示,對于早期以面-臂肌張力障礙發作為主要臨床表現的患者,應高度警惕LGI1抗體相關性邊緣葉腦炎的可能,不應等待抗體檢測陽性甚至發現腫瘤才予以治療。面- 臂肌張力障礙發作通常對免疫治療反應較好，而對抗癲癇藥物產生抵抗。目前國內外推薦的一線免疫治療方法為：腎上腺皮質激素如甲潑尼龍沖擊治療，靜脈注射人免疫球蛋白，血漿置換或三者方法聯合應用；二線免疫抑制治療：環磷酰胺，利妥昔單抗或二者聯合[5]。

腦電圖檢查無特異性，本病例中患者早期行腦電圖檢查提示：發作時同期腦電顯示左側額、顳區肌電干擾；發作間期未見典型癲癇放電及局灶性慢波活動。發病后期腦電顯示：慢波背景，全導陣發性爆發低波幅4-6Hz的慢波活動。考慮與患者多次發作引起的嚴重缺氧性腦損傷以及應用中樞抑制藥物：苯巴比妥類，安定類藥物，從而導致大腦皮層和皮層下高度抑制狀態，腦電圖出現爆發-抑制。早期的核磁檢查結果并未見相關改變，后期才出現邊緣系統的影像學上改變，尤其是FLAIR序列上特別明顯，考慮可能因該技術可抑制自由水(如腦脊液)的信號，而腦組織信號不受影響，使得邊緣系統的病灶得以顯現。很遺憾的是，該患者后期就診于我院時，因病情加重，無法配合行DWI及波普分析檢查，未得到相關結果。血及腦脊液免疫相關抗體檢查示：LGI1抗體陽性，對早期診斷提供重要價值。

參考文獻：

[1]Ramanathan S,Mohammad SS,Brilot F,et al.Autoimmune encephalitis:recent updates and emerging challenges[J].J Clin Neurosci,2014,21:722．

[2]Vincent A，Buckley C，Schott JM，et al．Potassium channel antibodyassociated encephalopathy:a potentially immunotherapy-responsiveform of limbic encephalitis[J]．Brain，2004，127(3):701．

[3]McKnight K，Jiang Y，Hart Y，et al．Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders[J]．Neurology，2005，65(11):1730．

[4]Irani SR，Michell AW，Lang B，et al．Faciobrachial dystonic seizures precede LGI1-antibody limbic encephalitis[J]．Ann Neurol，2011，69(5):892．

(收稿日期：2015-09-16)

文章編號：1007-4287(2016)03-0492-02

*通訊作者

基金項目：吉林省產業技術研究與開發專項項目(JF2012C006-13)