藥品注冊現場核查工作改進建議

黃 森，汪 麗

（遼寧省藥械審評與監測中心，遼寧 沈陽 110003）

藥品注冊現場核查工作改進建議

黃 森，汪 麗

（遼寧省藥械審評與監測中心，遼寧 沈陽 110003）

目的 為藥品審評審批制度改革新形勢下藥品注冊現場核查工作的順利進行提供參考及建議。方法 結合當前藥品注冊相關法律法規和藥品審評審批制度改革對現場核查工作的新要求，分析藥品注冊核查工作的現狀和核查中發現的問題，并提出有針對性的建議。結果與結論 目前的藥品注冊現場核查判定原則條款簡單，針對性不強，核查中存在數據不能溯源問題。為保證現場核查工作的高質量，建議增強法規的可操作性、建立優秀核查員隊伍、建立健全的核查體系、細化核查標準、探索新核查模式，從源頭確保藥品安全、有效。

藥品注冊；現場核查；新形勢；建議

近年來，我國醫藥產業快速發展，藥品質量和標準 不斷提高，較好地滿足了公眾用藥需求。與此同時，藥品審評審批中存在的問題也日益突出，注冊申請資料質量不高，審評過程中需多次補充完善，嚴重影響審評審批效率。2015年8月，國務院發布了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，明確了藥品審評審批制度改革是國家重點改革任務，要用最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保藥品安全。現結合當前藥品注冊相關法律法規和藥品審評審批制度改革對核查工作的新要求，分析藥品注冊核查工作的現狀和核查中發現的問題，為今后更好地實施注冊現場核查提出方法及建議。

1 改革新形勢下的總體要求

《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[1]明確提出了對藥品注冊核查工作的新要求：1）嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為。加強臨床試驗全過程監管，確保臨床試驗數據真實可靠；申請人、研究機構在注冊申請中，如存在報送虛假研制方法、質量標準、藥理及毒理試驗數據、臨床試驗結果等情況，對其藥品注冊申請不予批準，已批準的予以撤銷；對直接責任人依法從嚴處罰，對出具虛假試驗結果的研究機構取消相關試驗資格，處罰結果向社會公布。2）加強審評隊伍建設。建立首席專業崗位制度，科學設置體現技術審評、檢查等特點的崗位體系，明確職責任務、工作標準和任職條件等，依照人員綜合能力和水平實行按崗聘用，推進職業化的藥品檢查員隊伍建設，健全績效考核制度，確保技術審評、檢查人員引得進、留得住。3）通過改革解決社會各界關注的注冊申報積壓“多”、審評審批“慢”、藥品質量“差”的問題，要加強技術審評能力建設，嚴格現場核查。

2 歷史沿革

2．1 研制現場核查階段（2002年至2007年）

2002年的《藥品注冊管理辦法》（試行）指出，國家藥品監督管理局和省、自治區、直轄市藥品監督管理局根據需要對研究情況進行核查，可要求申請人或承擔試驗的藥物研究機構按其申報資料的項目、方法和數據進行重復試驗，并派員現場考察試驗過程；也可委托藥品檢驗所或其他藥物研究機構進行重復試驗。

這一階段核查工作的主體是國家和各省藥品監督管理局，當時藥品注冊存在弊端，仿制藥低水平重復申請，市場惡性競爭，改劑型品種眾多，申報資料質量較差。原始記錄不原始，多為事后謄寫[2]；試驗數據缺乏真實性和可追溯性，一圖多用，試驗圖譜存在真實性問題，試驗儀器未校驗或不在校驗期內、無使用記錄[3]，樣品試制量與設備不匹配，樣品數量不能滿足試驗的需求等，是這一階段實施核查中最常見的問題。

2．2 研制、生產現場核查并存階段（2007年至今）

2007年10月1日起施行的《藥品注冊管理辦法》[4]明確規定：藥品注冊過程中，藥品監督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現場核查、有因核查，以及批準上市前的生產現場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。

2008年 5月23日，國家食品藥品監督管理局發布了《藥品注冊現場核查管理規定》[5]，明確了藥品注冊研制現場和生產現場核查要點，各省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域內的藥品注冊現場核查。

引入了藥品注冊生產現場核查的概念后，保證了生產工藝的真實性，按申報的生產工藝能生產出合格的藥品，核查中藥學研究方面的問題逐步減少，申報資料的質量發生了很大改觀，尤其是生產質量管理規范（GMP）生產企業申報品種資料規范性有了大幅提升。相反，藥理、臨床試驗核查方面的問題日益突出，如毒理研究部分項目在未取得藥品非臨床研究質量管理規范（GLP）資質的實驗室進行、供試品管理有欠缺、原始記錄不齊全[6]等，臨床試驗違背臨床試驗方案及研究過程不規范[7]、原始記錄缺失、臨床試驗數據不可溯源、部分圖譜真實性高度存疑等，使臨床試驗結果不能真正證明藥物的安全性和有效性。

3 體會及建議

3．1 法律法規相對滯后，制訂新法規成為必然趨勢

目前，藥品注冊現場核查依據的法規主要是2007年發布的《藥品注冊管理法》和2008年發布的《藥品注冊現場核查管理規定》，其對藥品注冊研制現場核查工作起到了指導作用，但覆蓋面有一定局限性，實際操作時較難出具客觀、明確的綜合評定結論[8]，已不能適應當前監管工作的需要，故迫切需要制訂新法規來完善細化核查相關的法律依據，細化法規的內容，增強法規的可操作性。

2015年11月，國家食品藥品監督管理總局發布的《藥物臨床試驗數據現場核查要點》，是對核查管理規定中核查藥典有力的補充，對促進今后的藥物臨床試驗核查工作必將起到積極作用。

3．2 鼓勵創新，建立有利于激發創新活力的制度

我國有多種形式的研發機構，以科研機構和大專院校為主體。與世界上大型研發企業相比，我國研發企業規模小，藥物研發的自主創新能力相對薄弱，以仿制藥為主的格局使得我國藥物研發機構數量雖多，但整體水平不高，大多數研究機構對藥物研究質量關注不夠，在藥物研究過程中不遵守法律法規和技術要求的現象時有發生，給上市后藥品的安全帶來隱患。建立藥物研究實驗室能力評估機制，對于通過資質認定的實驗室的研究成果，在相關行政審批和注冊申報過程中給予一定的優惠政策，從而促進藥物臨床前研究實驗室積極主動加強自身管理，發揮其作為責任主體的主觀能動作用[9]。

藥品審評年度報告顯示，新藥審評通過率降低、投資大、周期長、風險高，令很多企業對新藥研發望而卻步，導致新藥審評通過品種數量逐年下降。為鼓勵創制新藥，要在制度上創新、審評上優先、程序上簡化、技術上溝通，真正形成有利于激發創新活力的審評審批制度。

3．3 優秀的核查員隊伍是做好核查工作的有力保障

藥品注冊核查主要依靠兼職人員，目前存在隊伍不合理、人員流動大、專業素質差和管理難度大等問題，使檢查監管的效果大打折扣[9]。目前，核查員基本是集中在省、市藥監系統內的工作人員和藥檢所的一線檢驗人員，核查員專業水平有待進一步提高。

核查人員應為熟悉藥品管理法律法規，具備醫藥相關專業知識，并接受過相關培訓的藥品監督管理工作人員和專家[10]。首先，應建立核查員培訓制度，通過專業授課、實地幫教、崗位輪訓等多種培訓方式[8]，提高核查員的專業水平；其次，分專業系統培訓，建立完善的核查員考評細則，對核查員以個體為單位進行日常派出考核及年度考評，考評結果作為核查員選派和調整的重要依據；再次，加強核查員隊伍梯隊建設，采取以老帶新的方式，逐步建立一支骨干檢查員隊伍和專職檢查員隊伍；最后也可借鑒注冊會計師的做法，建立資格考試、資質認證和繼續教育制度等。

3．4 建立健全的核查體系，保障核查工作順利進行

藥品技術審評之前的注冊現場核查能及早發現并控制藥品質量與安全的風險，是對人民健康用藥負責的具體體現，也是能保證上市后藥品的安全有效和質量可控的有效措施。

藥品注冊現場核查是一項長期而艱巨的工作，完善的核查質量保證體系是保證核查工作順利進行的前提。制訂規范化的核查工作制度，建立廉政化制度，建立核查工作模板，實現對核查全過程溯源，實現核查工作規范化、廉政化、標準化，保證核查工作有質有量地完成。

3．5 統一細化的標準是做好核查工作的堅實基礎

現行的藥品注冊現場核查工作根據國家食品藥品監督管理總局下發的《藥品注冊現場核查要點及判定原則》進行，線條較粗，缺少統一細化的核查標準，已有標準可操作性差，造成各省市和各核查組之間把握的尺度不一致，進而影響到核查的最終結論。在注冊現場核查要點的基礎上，分專業建立化學藥、中藥、生物制品、藥理毒理、臨床試驗分項核查標準，統一核查尺度，保證同一被核查品種不同核查組之間的重合性和相似性，減少人為因素對核查結果的影響。藥理毒理研究方面，《藥品注冊現場核查管理規定》對原始數據能否溯源未作出具體要求，細化核查要點顯得尤為重要。應進一步完善現行核查要點，制訂詳細的核查標準，保證核查內容全方位覆蓋，確保核查無遺漏，以應對藥品注冊核查中出現的錯綜復雜的情況。

3．6 總結現行核查模式的缺陷，探索新的模式

藥品注冊現場核查是規范藥品研制秩序、從源頭上保證藥品安全有效的重要舉措。嚴格的現場核查有利于創造一個公平競爭的藥品研制環境，規范藥物研究和開發過程，保護正規、合法企業的利益。

目前，我國的核查屬于事后監督，研發單位的不規范問題給核查判斷真實性帶來難題[11]；檢查的針對性不強，不能做到全方位覆蓋，尤其是臨床試驗核查方面缺陷很多，數據不能溯源的情況普遍。在今后的核查工作中，可借鑒一些先進的核查方法，嘗試采用新的模式，如：采用事前、事中和事后監管相結合的方法；現場核查標準、要求、操作程序等信息公開透明，在網站上公示核查結果，以起到很好的督促作用；建立藥品研制和申報單位信用檔案信息[12]，對缺乏誠信的單位重點監督，加大核查力度等。

4 結語

藥品研發各個階段資料的真實性和完整性是藥品注冊的基本前提，是藥品安全有效的保證。審批標準不高和核查要求不嚴格是我國藥品質量不高的主要原因。隨著國家審評審批制度改革的深入，國家食品藥品監督管理總局陸續出臺若干改革政策及核查要點新規定，以高質量、嚴格的現場核查確保藥品研究數據的真實可靠，最終保障人民用藥安全。

[1]國務院．關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見（國發〔2015〕44號）[EB／OL]．http:／／www．sfda．gov．cn／WS01／CL 0056／126821．html．

[2]田曉娟，張 蘇，王藝霏，等．藥品注冊研制現場核查常見問題分析[J]．首都醫藥，2014，21（12）：5．

[3]于 震，田曉娟，李慧芬，等．藥物臨床前研制現場核查要求與問題介紹[J]．首都醫藥，2009，16（18）：8．

[4]國家食品藥品監督管理局．藥品注冊管理辦法(局令第28號) [EB／OL]．http:／／www．sfda．gov．cn／WS01／CL0053／24529．html．

[5]國家食品藥品監督管理局．關于印發藥品注冊現場核查管理規定的通知(國食藥監注〔2008〕255號)[EB／OL]．http:／／www．sfda．gov．cn／WS01／CL0055／30285 7．html．

[6]張 穎 ．藥理毒理現場核查總結[J]．黑龍江醫藥，2013，26（2）：286－287．

[7]孫軼康，阮秀芳．我國藥物臨床試驗實施中的問題及監管對策[J]．中國藥房，2010，21（25）：2 317－2 319．

[8]鐘露苗，王鑄輝，曾令貴，等．藥品注冊現場核查工作的現狀和思考[J]．中國藥事，2012，26（3）：211－214．

[9]沈文娟，張珂良，魏 晶，等．對我國藥物臨床前研究實驗室管理思考[J]．中國藥事，2011，25（12）：1 168－1 170．

[10]張 清，吳 浩，孫軼康，等 ．藥品注冊現場核查模式探討[J]．中國新藥與臨床雜志，2008，27（5）：388－393．

[11]吳志紅．藥品注冊現場核查模式存在的問題及對策[J]．中國醫藥指南，2013，11(26)：588－589．

[12]田光彩．藥品注冊現場核查常見問題的分析及建議[J]．中國醫藥指南，2014，12(35)：398，封三．

Improvement Suggestions on the Drug Registration On－Site Verification

Huang Sen，Wang Li
（Liaoning Center for Drug and Device Evaluation and Monitoring，Shenyang，Liaoning，China 110003）

Objective To provide the reference method and suggestion for the reform of drug registration on－site verification system under the new situation of drug review and approval system．M ethods With the current drug registration laws and regulations and drug review and approval system reform on the verification of the new requirements for verification，the current status of drug registration on－site verification and verification problemswere analyzed，and the experience and suggestionswere put forward．Resultsand Conclusion The current registration principle of the on－site verification is simple，the verification is not strong enough，and the existed data cannot be traced back to the problem．In order to ensure the high quality of on－site verification，it is recommended to enhance the operability of the regulations，establish a good inspector team，establish a sound verification system，uniform refinement of the verification standards，explore new verification mode，to ensure drug safety and effective from the source．

drug registration；on－site verification；new situation；suggestions

R954

A

1006－4931(2016)08－0008－04

黃森（1971－），女，高級工程師，研究方向為藥品注冊技術審評，（電話）024－31602660（電子信箱）huangsen2004_2000＠163．com。

2015－10－14)