人參皂苷Rg3聯合卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效研究

肖麗

人參皂苷Rg3聯合卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效研究

肖麗

【摘要】目的觀察參一膠囊聯合希羅達對晚期三陰性的乳腺癌的近期療效和不良反應。方法選擇30例三陰性晚期乳腺癌患者，隨機分為聯合組(參一膠囊聯合希羅達)和單純化療組(希羅達)，每組15例。結果參一膠囊聯合希羅達聯合組和化療組有效率分別為6.7%(1/15)和0(0/15)，差異有統計學意義(P＜0.05)。聯合組氣虛證臨床癥狀、白細胞下降率得到明顯改善，Karnofsky評分有提高，比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論參一膠囊聯合希羅達治療晚期三陰性乳腺癌能達到短期穩定病情的效果，近期效果較好，不良反應均可耐受。

【關鍵詞】參一膠囊;乳腺癌;不良反應

【中圖分類號】R 737.9

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2015)16－2445－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.16.013

收稿日期:(2015－03－21)

作者單位: 061001河北省滄州中西醫結合醫院腫瘤內科

近年來乳腺癌的發病率、死亡率均明顯增加［1］，發病率已居女性惡性腫瘤的第一位，病死率也已居女性因惡性腫瘤原因死亡的第二位。乳腺癌從分子分型可分為LuminalA型、LuminalB型、Her-2(+)型、三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)四種亞型。三陰性乳腺癌是指腫瘤的雌激素受體(estrogenreceptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體(human epidermal growthfactor receptor，Her-2)都為陰性表達的一種特殊類型的乳腺癌［2］。傳統中藥人參具有明顯的抗腫瘤作用，有效成分之一是人參皂苷Rg3，其主要作用:抑制惡性腫瘤的生長，誘導惡性腫瘤細胞自身凋亡，阻止惡性腫瘤發生轉移，抑制惡性腫瘤新生血管的形成，還有調節機體免疫功能等作用［3］。鑒于它的抗腫瘤作用，我國自主研制了第1個抗腫瘤轉移復發的一類中藥———參一膠囊，它的主要活性成分就是人參皂苷Rg3。多項研究表明:參一膠囊和化療聯合應用不僅具有增加化療的療效，減少化療毒性反應的作用［4］，同時還可以改善患者生活質量［5］，改善患者乏力、納差的作用。此研究采用人參皂苷Rg3(參一膠囊)聯合卡培他濱(希羅達)治療晚期三陰性乳腺癌能獲得一定的療效，并發現患者生活質量較好，毒副反應較輕。報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取河北省滄州中西醫結合醫院自2008年1月至2011年12月收治的30例Ⅳ期的三陰性乳腺癌女性患者，均為術后、多程化療后的患者，年齡26～67歲，中位年齡50歲，Karnofsky評分均在60分以上(包括60分)，生化全項基本正常，血常規基本正常，無腦轉移，無感染，無嚴重的心腦血管疾病，血糖、血壓正常，預計生存期在3個月以上，并簽署知情同意書，同意應用參一膠囊。將患者隨機分成2組:聯合組、單純化療組。聯合組15例，給予“參一膠囊+卡培他濱片”治療;單純化療組15例，給予“卡培他濱片”治療。2組患者的分子分型、腫瘤分期、年齡、一般狀況等各項指標中的差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2治療方法聯合組:卡培他濱片(上海羅氏制藥生產)1.25 g/m2，2次/d，餐后30min內用水吞服，連續口服14 d，停7 d，21 d為1周期，化療不少于2個周期，如無疾病進展或不良反應不能耐受，繼續服用;參一膠囊(吉林亞泰制藥有限公司生產)，20mg/次，2次/d，飯前半小時服用，連用2個月為1療程。單純化療組:單純給予卡培他濱片1.25 g/m2，2次/d，餐后30min內用水吞服，連續口服14 d，停7 d，21 d為1周期，化療不少于2個周期，如無疾病進展或不良反應不能耐受，繼續服用。

1.3療效評定標準及不良反應評價標準化療2周期后按照WHO實體瘤療效評價標準評價療效，分為:腫瘤完全緩解(CR)、腫瘤部分緩解(PR)、腫瘤穩定(SD)及腫瘤進展(PD)。毒副反應按WHO抗癌藥物毒性反應評價標準分(0～Ⅳ)度進行毒副反應評價。本實驗主要評定白細胞降低和胃腸道反應。KPS評分按Karnofsky評分標準進行。具體: 100分，身體正常，無任何不適; 90分，能進行正常活動，有輕微不適; 80分，勉強可進行正?；顒?，有一些不適; 70分，生活可自理，但不能維持正常生活或工作; 60分，有時需人扶助，但大多數時間可自理;50分，常需人照料;40分，生活不能自理，需特別照顧; 30分，生活嚴重不能自理;

20分，病重，需住院積極支持治療;10分，病危，臨近死亡;0分，死亡。前后變化10分以上(包括10分)定為有變化。

1.4統計學分析應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1近期療效聯合組15例患者中完全緩解0例，部分緩解1例，穩定8例，進展6例，總有效率6.7%;單純化療組15例患者中完全緩解0例，部分緩解0例，穩定2例，進展13例，總有效率0%。2組差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1　2組有效率比較　n =15，例(%)

2.2不良反應聯合組15例患者中白細胞減少3例(20%)、出現胃腸道反應4例(26.7%)，單純化療組15例患者中則分別為7例(46.7%)和8例(53.3%)。2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2　2組出現不良反應的比較　n =15，例(%)

2.3 KPS評分聯合組15例患者中治療后評分上升者5例(33.3%)，不變或下降者10例(66.7%);對照組15例患者中上升者為0(0/15)，不變或下降者15 例(100%)，2組之間差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3　2組KPS變化比較　n =15，例(%)

2.4氣虛證療效比較與單純化療組相比，聯合組對氣虛證有明顯改善(P＜0.05)。見表4。

3　討論

乳腺癌是全球女性較為常見的惡性腫瘤之一，也是導致全球女性死亡的主要疾病之一。近十幾年我國乳腺癌發病率持續快速增長，遠高于世界平均水平，乳腺癌是導致女性因惡性腫瘤死亡的主要病因之一。在近十幾年中我國乳腺癌發病率持續快速增長，遠高于世界平均增長水平，凸顯出乳腺癌防治的重要性。乳腺癌的治療是據腫瘤細胞的分子分型、分期(術后或臨床)、腫瘤生物學行為、患者身體一般狀況等病例特點，在手術，放療、化療、內分泌治療以及免疫生物治療等治療方法中選擇最佳的治療方法，或者采用相互結合的綜合治療模式。大多數乳腺癌患者治療效果好，生存期較長，預后好，但有少數患者治療效果差，復發、轉移早，生存期短，預后差。乳腺癌既往按病理分型分為:非浸潤性、早期浸潤性、浸潤性，其中浸潤性導管癌占半數以上。但乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，這種分型給進一步研究乳腺癌的治療及預測預后帶來了很大不便。美國國立癌癥研究所在1999年提出了腫瘤的分子分型，分子分型在乳腺癌的治療和研究中起到了非常重要的作用，使乳腺癌的治療更合理，使患者能取得更好的預后。乳腺癌在分子分型層面可分為LuminalA型、LuminalB型、Her-2(+)型、三陰性乳腺癌(TNBC)四種亞型。三陰性乳腺癌指雌、孕激素受體、人類表皮生長因子受體-2全為陰性表達的一種特殊類型的乳腺癌?；颊叨酁榍嘀心昱?，相較于其他類型乳腺癌，惡性程度高，腫瘤細胞具有高度的侵襲性，極易復發轉移，診斷時分期多數較晚，化療效果不佳，因其對內分泌治療無反應，又缺乏針對人類表皮生長因子受體-2的分子靶點的靶向治療，治療手段較其他類型乳腺癌少，缺乏有效的治療手段，無復發生存率和總生存率均較其他類型低，預后差。因化療效果不佳，故化療方案無明確標準可言，多數選擇含蒽環類、紫衫類，或紫衫類聯合鉑類的方案，但毒副反應均較明顯。晚期癌癥患者身體狀況均較差，不能耐受聯合化療或毒副反應重的治療，如果強行應用，多數患者體質會加速惡化，加重病情，故需要無明顯毒副反應的藥物或無明顯創傷的治療。雖然國內外很多學者都在研究，但目前針對晚期三陰性乳腺癌無較好的治療方法。

表4　2組氣虛證分析　n =15，例(%)

目前抗腫瘤藥物仍以化學藥物為主，但中藥的地位在逐漸提高。我國中醫很早就已經知道了惡性腫瘤的存在，并對其進行了研究。在中醫醫書中記載了很多針對腫瘤治療的藥物及方劑，且針對不同部位的腫瘤有不同的治則。而且我們己經從很多中藥當中提取了有效的抗腫瘤成分，制成抗腫瘤藥物，用于惡性腫瘤

的治療，并從臨床研究或臨床應用中證實，這些藥物均取得了良好的效果。在眾多抗腫瘤的中藥方劑中，人參是不可或缺的一味藥物。中醫雖不能從化學方面解釋人參的抗腫瘤作用，但其抗腫瘤效果是確實存在的。

現在我們通過研究已經知道了人參的抗腫瘤作用，也知道了起到抗腫瘤作用的主要成分就是人參皂苷Rg3。經過大量的研究，我國自行獨立研發的第一個中藥一類單體制劑抗癌新藥-參一膠囊(吉林亞泰制藥有限公司生產)，其主要有效成分是人參皂苷Rg3。人參皂苷Rg3主要作用于細胞增殖周期G2/M期，能選擇性抑制腫瘤細胞間的黏附、浸潤，阻止腫瘤細胞轉移，同時抑制腫瘤組織的新生血管的生成，與聯合化療能降低血清中VEGF水平，進一步降低腫瘤轉移復發的可能。李曉輝等［6，7］的研究佐證了這一結果。大量研究也表明參一膠囊對非小細胞肺癌［8］、胃癌［9］、結腸癌［10］、食管癌［11］具有一定的治療效果。通過研究，還發現參一膠囊具有調節患者免疫功能的作用，可增強NK細胞的活性，增強IL-2的活性，而且具有治療氣虛證、抗疲勞、改善生活質量、減輕化療毒副反應等作用［12］。

參一膠囊針對乳腺癌的研究很多，但病理類型基本為浸潤性導管癌，分期早晚均有，而針對晚期三陰性乳腺癌的研究很少。考慮到晚期三陰性乳腺癌治療的難點及參一膠囊的兼具中西醫的治療作用，故設計了本研究，是想通過此研究了解參一膠囊能否對晚期三陰性乳腺癌有效，是否安全無毒。

本研究中，我們發現用希羅達聯合參一膠囊治療晚期三陰性乳腺癌，有效率為6.7%(1/15)，較單純化療組0(0/15)的比例高，差異有統計學意義(P＜0.05);而且在聯合組中有8例(53.3%)患者病情穩定，有6例(40%)患者病情進展，單純化療組中只有2 例(13.3%)穩定，有13例(86.7%)病情進展，聯合組在穩定病情方面明顯好于單純化療組，差異有統計學意義(P＜0.05)。此結果與其他參一膠囊治療乳腺癌的研究結果［13，14］一致。研究期間未發現參一膠囊會增加治療的毒副作用。

化療的患者多數會出現白細胞降低，導致治療不能正常進行，或出現胃腸道反應，影響進食，導致患者依從性差，或營養狀況差，不能進行治療。故解決血液毒性及胃腸道反應也是臨床醫師必須面臨的問題。本研究發現應用參一膠囊可減輕化療毒副反應，改善患者生活質量和氣虛證癥狀。在白細胞降低的比例方面，聯合組中為20%(3/15)，單純化療組為46.7%(7/15)，聯合組比單純化療組白細胞下降率明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。在胃腸道反應反面，聯合組為26.7%(4/15)，單純化療組為53.3%(8/15)，聯合組出現胃腸道反應的機率較單純化療組明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。在改善氣虛癥狀方面，雖然統計學并非全部有統計學意義，但有改善的趨勢。這與周航等［15］的研究以及其他研究者的研究結果相符。

上述結論讓我們對于晚期三陰性乳腺癌的治療有了一些希望，但此研究樣本量小，不具有絕對的說服力，還需增加樣本量，進行更細致的研究。而且在對于是否延長PFS、OS方面還需要繼續研究。在對于減輕化療毒副反應方面還需增加更多地觀察指標。在改善患者一般癥狀及氣虛癥狀方面還應該增加觀察項目，探討客觀觀察指標。

總之，此研究雖然有不足，但通過此研究我們了解到:參一膠囊和化療聯合治療三陰性乳腺癌能提高化療有效率，減輕化療副反應，改善氣虛證癥狀，而且不增加毒副反應及其他不良反應，為晚期三陰性乳腺癌的治療提供了一種值得探索的治療方法。

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