RAAS通路上候選基因與腦卒中風險相關性的研究進展

呂文文，段　磊，蔣善群綜述，劉大海審校

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RAAS通路上候選基因與腦卒中風險相關性的研究進展

呂文文1，段磊2，蔣善群1綜述，劉大海1審校

腦卒中具有高發病率、高致死率、高致殘率和高并發癥發生率等特點，嚴重危害著人類健康，已成為人類特別是老年人的的主要“殺手”之一。全球每年約有1500萬腦卒中患者，其中1/3死亡，存活的1/3遺留有長期的神經功能障礙[1]，給家庭和社會帶來沉重負擔。在中國，每年新增腦卒中患者100～200萬[2]。腦卒中的發生由于涉及遺傳和環境因素有關的諸多因素的共同作用，因而發病機制十分復雜。國際多中心的病例-對照研究發現，高血壓、吸煙、過量飲酒、不良飲食習慣、缺乏體育鍛煉等因素都可以影響腦卒中的發病率[3]。因此，有關腦卒中發病原因、治療措施和預后等方面的研究多年來一直是醫學領域的熱點和重點。分子生物學技術的快速發展，使得研究人員發現了越來越多的證據，表明遺傳因素在個體腦卒中的易感性上發揮著重要作用。高血壓是腦卒中發病的過程中的首要因素，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在人體血壓調節及高血壓患者發病過程中具有重要作用，因此我們推測RAAS基因的多態性可能會對以高血壓為病理生理學基礎的腦卒中的影響更明顯。現就目前研究比較廣泛的RAAS通路上的候選基因與腦卒中的相關性的研究現狀做一綜述。

1　RAAS簡介

RAAS作為人體內重要的體液調節系統，在機體的水鹽代謝平衡和血管的張力調節中有重要的作用。在RAAS通路中，血管緊張素原(AGT)在腎素(REN)和血管緊張素轉換酶(ACE)等催化酶的作用下水解產生血管緊張素Ⅰ、Ⅱ，在與相應的受體結合后除了會產生如血管收縮、水鈉滯留、血管通透性增加及醛固酮釋放等生理作用外，也可以增加自由基的生成，誘導平滑肌細胞增生、前列腺素釋放，引起血管的損傷，并可能誘導一系列的心腦血管疾病的發生[4，5]。

2　RAAS相關基因與腦卒中的關系

2.1AGT基因與腦卒中AGT是血管緊張素的前體，在腎素的作用下分解而產生血管緊張素I，再經ACE的作用，形成血管緊張素II(Ang II)[6]。Ang II可以刺激血管的平滑肌細胞和細胞的外基質增生，提高腦血管壁局部超氧化物歧化酶和氧化酶的活性。影響Ang II形成的主要限速因子是血漿中的AGT濃度，AGT也是影響腎素-血管緊張素系統(RAS)的活性的一個重要的決定因素。

AGT是一個單拷貝基因，位于染色體的1q42-43，全長12kb的基因組DNA由5個外顯子及4個內含子組成。AGT基因的結構上至少存在著16個多態性位點，從而表現為多種分子變異：M235T、G-793A、C-776T、C-532T、A-20C、T174M等。上述幾種突變中發生在第二個外顯子的+704位核苷酸T→C轉換和+521位核苷酸C→T兩種錯義突變，由于分別造成造成第235位氨基酸M(甲硫氨酸)→T(蘇氨酸)和第174位氨基酸T(蘇氨酸)→M(蛋氨酸)的置換而受到人們的關注：即M235T突變和T174M突變[7]。

Liang等通過對AGT基因的M235T多態性進行Meta分析，認為AGT基因的M235T多態性是亞洲人群中腦卒中發病的一個危險因素(OR=1.368，95%CI：1.070～1.749，P<0.001)[8]。另一項1636例缺血性腦卒中患者和1433例健康者的包含AGT基因的M235T多態性及726例缺血性腦卒中患者和495例健康者的AGT基因T174M多態性的Meta分析研究表明，AGT基因的多態性(M235T，T174M)同中國人群患缺血性腦卒中的風險之間存在顯著的相關性(OR=2.60，95%CI1.77～3.83；OR=3.66，95%CI1.89～7.08)[9]。然而魏相龍等[10]通過對上海地區腦卒中患者的進一步研究并未發現AGT基因的M235T多態性與腦卒中發生的有關。不同研究報道的AGT基因多態性與腦卒中之間的相關性不同的結論，可能是因為種族和人群的差異不同，從而對基因變異的發生有影響導致。

2.2REN基因與腦卒中REN屬于天門冬酰蛋白類，它的主要作用是催化AGT轉變為Ang I，從而激活RAS，在心腦血管疾病的遺傳基礎的研究中起到關鍵的作用。

人類REN基因全長約12.5 kb，由10個外顯子和9個內含子組成，位于染色體1q32。REN基因G10631A多態性是其第9內含子的DNA鏈第10631位的G→A堿基突變，由于該堿基突變，導致限制性內切酶Mbo I的切割位點改變，所以又稱Mbo I多態性。

目前，國內外很少有針對REN基因G10631A多態性與腦卒中的關系的研究的報道。Frossard等[11]研究發現白種人的REN基因G10631A多態性中AA基因型以及A等位基因的頻率均高于正常對照組，認為該基因G10631A的A等位基因和AA基因型與缺血性腦卒中患病風險相關(P<0.05)。孫洪英等[12]的研究結果得出，REN基因的10631AA位點的基因型和A等位基因可能是腦梗死的易患因素(OR=2.798，95%CI1.090～7.184，P<0.05)，并且不依賴于是否患有高血壓。

2.3ACE基因與腦卒中ACE又稱為激肽酶II，它在Ang II的產生以及緩激肽的分解代謝中起著關鍵性的作用，ACE參與維持血管結構、調控血管重構以及動脈粥樣硬化的形成，是RAS中的限速酶、。人體血漿中的ACE水平與其基因型有關，并且基因分子的變異可以導致ACE活性和水平的升高或降低。一般說來，ACE基因DD型者血漿中ACE活性最高，ID型稍低，II型最低。提示了血清中的ACE活性與ACE基因得多態性是密切相關的[13]。

ACE基因是由26個外顯子和25個內含子組成的全長21kb的單拷貝基因，位于人類17q23。研究發現，ACE基因存在數種多態性標志，如T5941C、A240T、T93C、T1237C、D/I和4656(CT)2/3等，ACE基因的第16內含子當中存在著一個287bp的Alu序列的插入/缺失(I/D)的多態性，由此形成I和D2種等位基因和3種基因型：II 、ID、DD[14]。這一多態性可以直接利用PCR技術進行檢測，目前已經得到廣泛的應用。在不同種族間ACE等位基因頻率存在著明顯的差異，以D等位基因為例，黑種人、白種人和亞洲人頻率為60.36%、56.2%和39.0%，其中我國漢族人ACE基因D等位基因的頻率和DD基因型的頻率(分別為38.0%和14.9%)與韓國和日本報道的結果基本相近(分別為41.66%、20.0%、39.9%、19.2%)[15～18]。

目前國內對ACE 基因多態性與腦卒中發生之間關系的研究結論爭議較多，甚至有結論剛好相反的報道。在一項包了18，258例缺血性腦卒中患者和28，768 例健康者研究中，提供Meta分析發現，DD基因型是缺血性的腦卒中的危險因素，亞組分析表明它在亞洲人群中更能增加患腦卒中的風險(OR=1.755，95%CI1.561～1.973，P<0.001)[19]。最近一項針對200例缺血性的腦卒中患者及與200例健康者進行ACE基因的插入/缺失多態性的研究表明，ACE基因的DD基因型是腦卒中發病的重要危險因素，攜帶有該基因型的患者更傾向于患出血性腦卒中(OR=0.5，95%CI0.27～0.93，P=0.03)[20]。而Sharma等[21]研究卻發現ACE基因的多態性或許與腦血管病的發生無密切關系(P>0.05)，其對亞洲人群進行的Meta分析也發現該基因的多態與腦卒中的發生并無明顯關聯(P>0.05)[1]。大量的研究表明，ACE與腦梗死發生的關系存在著差異。引起差異的原因可能包含樣本的大小及實驗的方法，以及種族、環境和地理等各因素的不同。此外，Meta分析屬于描述性的二次分析，除了分析方法本身的一些缺點外，還存在文獻報道和混雜偏倚等缺陷。在醫學實踐和科研中應該正確認識和合理應用Meta分析方法[9]。

2.4AT1R基因與腦卒中AT1R廣泛分布于血管壁、肺、腎等各種組織中，它介導Ang II的生物學效應，如刺激血管平滑肌的增殖與肥厚，收縮血管平滑肌，刺激醛固酮釋放等一系列與血壓維持以及靶器官的損害有關的作用[22]。

人AT1R基因大約5kb，由5個外顯子和4個內含子組成的單拷貝基因，定位于染色體3q21-25[23]。AT1R基因編碼區只含有1個外顯子，無內含子結構，全長1kb，編碼一個359個氨基酸組成的蛋白質[24]。至今已發現的AT1R基因的多態性標志有A1062G，A1166C，T573C，A1878G和G1517T，其中前三種最常見。這5種多態性都不會導致其編碼的氨基酸序列及AT1R功能的改變，可能參與轉錄與翻譯的調控，與臨床關系最密切的是A1166C。AT1R基因3’-非翻譯區第1166位點A→C，產生AT1R A1166C基因多態(簡稱AT1R基因多態)，產生3種基因型：AA、AC和CC。

元小冬等[25]對開灤礦業集團職工1351人進行AT1R基因多態性研究，發現AT1R基因多態性是腦梗死的獨立危險因素；AT1R基因AA基因型個體是腦梗死疾病的易感人群(OR=3.0，P=0.03)，具有更易發生腦梗死的危險因素。而患有高血壓病的AT1R基因AA基因型人群則是發生腦梗死的高危人群(P=0.001)。Szolnoki等[26]對匈牙利人群進行了AT1R基因A1166C多態性的研究，發現AT1R基因的A1166C多態性能夠增加高血壓吸煙人群患有缺血性腦中風的風險(OR=22.3，95%CI：5.8～110.2，P<0.001)。同時他們的研究團隊也發現ACE基因DD基因型與AT1R基因1166CC基因型相互作用影響了小血管腦卒中的發病率(OR=3.44，95%CI1.9～6.24，P<0.0005)[27]。一項土耳其的最新研究結果并未顯示AT1R基因的A1166C多態性與急性缺血性卒中的發病相關(P>0.05)[28]。但AT1R基因多態性有可能與Fabry病患者發生缺血性卒中相關(P<0.001)[29]。

2.5CYP11B2基因與腦卒中醛固酮作為RAAS的重要成員，在調節水鹽代謝、維持血壓和電解質平衡中發揮著關鍵作用。近來研究顯示，其與內皮功能障礙、血管炎癥[29]和心腦血管疾病[30]的發生密切相關，以上因素的異常可以間接增加腦卒中的風險。醛固酮合成酶(CYPl1B2)是調控醛固酮生物合成最后一步反應的關鍵酶，主要在腎上腺皮質球狀帶中合成，該酶編碼的基因CYPllB2與血漿中的醛固酮水平相關，從而推測其可能和高血壓及腦卒中有關。

人類CYP11B2 基因總長約7kb，由8個內含子和9個外顯子組成，位于染色體8q21-22區。現已發現該基因的啟動子區域除目前研究較多的-344C/T多態外還存在另外12種多態性，CYP11B2 基因啟動子區第344位存在C→T的置換，而形成三種基因型：CC，CT和TT。第二內含子(1w/Ic)CYP11B2基因與其鄰近的CYP11B1基因發生片段互換的多態性研究較少，此位點變異可引起CYPllB2基因過表達導致血漿醛固酮水平改變。有關研究并未顯示CYPlIB2基因第二內含子轉換基因突變與腦卒中的發病相關[31]。目前，國內外關于CYP11B2基因的-344T/C多態性與腦卒中的發病的關系研究較少并且仍然存在爭議，而且種族之間的差異很明顯。土耳其一項研究表明與CYP11B2-344CC基因型相比，CT基因型和TT基因型與腦卒中的患病風險表現為獨立相關(OR=2.86，95%CI：2.03～4.04；OR=5.81，95%CI：3.75～8.98)[32]。最近的一項 Meta 分析[33]表明，在東亞及南亞人群中，CYP11B2基因-344T/C多態性與腦卒中存在顯著相關性(OR=2.04，95%CI：1.21～3.45)，而這種相關性卻并不存在于高加索人群中。但日本的Suita[34]通過對1535例高血壓病患者和2514例對照組患者的CYP11B2基因-344C/T的多態進行分型，發現CYP11B2基因-344C/T 多態性與腦梗死的發生并不相關。

3　RAAS 基因多態性與腦卒中發生相關性的可能機制

血管緊張素原(AGT) 在高血壓病和相關疾病如腦卒中的發生、發展中可能起著關鍵的作用，它是RAS唯一的初始反應底物。一項Meta研究發現[35]，在白種人群中，攜帶 MT 基因型的個體與攜帶AGT MM 基因型的個體相比，能夠顯著地提高血漿AGT 水平(95%CI2%～8%；P=0.0004)，而攜帶 TT 基因型的個體則更能夠顯著地提高血漿中的AGT 水平(95%CI7%～15%；P<0.00001)。而血漿中的 AGT 的水平與 Ang Ⅱ的生成密切相關。關于AGT基因的具體致病機制目前還沒有定論，推測 AGT 基因的多態性可能是通過其對血漿中 AGT 濃度的影響進而對 Ang Ⅱ的生成發揮作用，有研究表明[36]，Ang Ⅱ濃度增加可以導致粘附因子的表達和氧化應激，從而導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩定，推測這可能增加發生缺血性腦卒中的風險。

ACE參與血管重構、維持血管結構和動脈粥樣硬化的形成，是RAS中的限速酶。ACE 的不同基因型是導致血漿和組織中ACE 水平差異的關鍵因素。ACE 活性的增高促 AngⅡ的形成增加，引起血管收縮，刺激細胞外基質增加和平滑肌細胞增生，最后導致血栓的形成[37]。

CYP11B2 是醛固酮合成過程的限速酶，與原發性醛固酮增多癥、皮質酮甲基氧化酶缺乏癥及心腦血管疾病的發生密切相關。順式作用元件類固醇生產轉錄因子-Ⅰ(SF-1)的結合部存在于CYP11B2 基因-344C/T 的多態位點上，因而-344C/T 的多態可影響CYP11B2 基因的啟動子與 SF-1 因子的結合，進而影響醛固酮合成酶 mRNA 的轉錄和醛固酮的合成。Barbato等[38]研究證明 CYP11B2 基因-344C/T 的多態性與血漿醛固酮水平顯著相關。而醛固酮通過調節機體的水鈉平衡對機體的血壓的調節起重要作用，從而間接地影響缺血性腦卒中的發生。

AGTRl與血管緊張素Ⅱ結合可以促進醛固酮合成，引起血管收縮，它是RAS的重要受體。研究表明[39]，AGIT基因的A1166C 多態性可以導致血管對于 AngⅡ的反應性增強，推測可能與腦卒中發病相關。然而目前，國內外針對REN基因該在位點多態性與腦卒中的研究極少，Renin 基因 G10631A 多態性增加腦卒中的患病風險的機制也暫無報道。

4　展望

許多研究表明RAAS通路上的候選基因的多態性在腦卒中的發生、發展中具有重要作用，而一些研究也得出了與之相矛盾的結論。事實證明，不同的人群即使存在同一基因多態也不一定全部發病。并且腦卒中的發生作為一種復雜的表型和結果，可能有多基因調控，并且環境因素和個人生活習慣都會在遺傳基礎上產生一定的作用。如今，腦卒中的基因組學研究將進一步加速發展，揭示其發病機理仍然需要大量的腦卒中及其中間表型的GWAS研究，同時靶標區域性測序技術和外顯子富集測序技術作為將來的基因組學研究的重點也將發揮重要作用。基因藥理學是腦卒中致病機理基因學研究的另一個重要領域。在腦卒中的臨床治療方面，如何識別并定位那些與溶栓治療療效和安全性密切相關的基因依然是目前研究的熱點方向之一。我們研究的最終目標是將遺傳學發現真正轉化為提高患者診斷、治療的有效措施。相信在不久的將來，基因學研究的進展將為腦卒中的防治帶來重大的突破，并對今后腦卒中的個體化治療發揮指導性作用。

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1003-2754(2016)07-0669-04

R743

2016-01-15；

2016-04-30

國家自然科學基金資助項目(項目編號：81141116)

(1.安徽大學生命科學學院，安徽 合肥 230601；2.上海交通大學生命科學技術學院，上海 200240)

劉大海，E-mail：seansean2014@126.com