早、晚發型重癥肌無力患者臨床特點對比研究

劉　云，郝洪軍，高　楓

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早、晚發型重癥肌無力患者臨床特點對比研究

劉云1，2，郝洪軍1，高楓1

目的研究早、晚發型重癥肌無力(MG)患者的臨床特點。方法回顧性研究同期住院及門診的191例MG患者資料，比較早、晚發型MG組患者的構成情況、首發癥狀、臨床分型、伴隨疾病、輔助檢查、治療及療效等臨床特點。結果MG發病以晚發型人群為主，占63.35%。早發型MG組中，男∶女=1∶1.80；晚發型組中，男：女=1：0.92。兩組患者首發癥狀及osserman分型構成比無統計學差異(P>0.05)，都以Ⅱ型居多，約占早發型58.57%，晚發型57.85%，但晚發型組Ⅱb型較早發型組比例高。晚發型伴隨高血壓、2型糖尿病、高脂血癥比例高(分別42.98%和8.57%，23.97%和2.86%，13.22%和0%；P<0.05)，而胸腺瘤、甲狀腺疾病、其他免疫疾病、腫瘤及副腫瘤綜合征在兩組患者中差異無統計學意義(P>0.05)。早發型MG患者伴胸腺增生構成比例高，晚發型伴胸腺瘤構成比例高，男性患者胸腺瘤占比例高，女性患者胸腺增生占比例高，差異均有統計學意義(P<0.05)。女性MG患者伴隨甲狀腺疾病比例高(P<0.05)。兩組患者行血清Titin-Ab檢查，早發型患者陽性率較晚發型高(P<0.05)，余血清抗體檢測、電生理檢查和新斯的明試驗比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療有效率差異無統計學意義(P>0.05)，但晚發型有效率較早發型低。結論早、晚發型MG患者在性別構成、首發癥狀、伴隨疾病、輔助檢查及預后有所不同，在診斷及治療時需要注意。

重癥肌無力；早發型；晚發型；臨床

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導的、細胞免疫依賴的和補體參與的神經-肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholinergic receptor，AChR)。不同年齡段MG患者具有不同的臨床特點，且其在50歲后發病率呈不斷上升趨勢，而50歲前發病率則呈下降趨勢[1]。本研究將早、晚發型MG患者的臨床特點進行對比研究，便于在臨床工作中的診斷及治療。

1　材料與方法

1.1研究對象收集2010年10月～2015年10月在北京大學第一醫院神經內科門診及住院治療的MG患者共191例，其中<50歲(早發型組)70例(占36.65%)，≥50歲(晚發型組)121例(占63.35%)[2]。

1.2納入與排除標準(1)重癥肌無力的診斷標準[3]：①隨意肌無力，伴典型的活動后癥狀加重、休息后減輕或“晨輕暮重”特征，而且疲勞試驗陽性。②新斯的明試驗陽性。③肌電圖呈低頻重復神經電刺激波幅遞減和(或)單纖維肌電圖顫(jitter)增寬。④血清乙酰膽堿受體抗體滴度升高。(2)符合重癥肌無力診斷標準中第①項，且至少符合第②～④項中任意一項。(3)排除妊娠期，以及合并心、肺、肝、腎等器官功能衰竭患者。

1.3信息采集一般情況(性別、發病年齡、病程)、臨床特點(首發癥狀、臨床分型)、伴隨疾病、輔助檢查、治療方法及療效等情況。

1.4臨床分型采用Osserman臨床分型：Ⅰ型，單純眼肌型；Ⅱa型，輕度全身型；Ⅱb型，中度全身型；Ⅲ型，急性重癥型；Ⅳ型，遲發重癥型；Ⅴ型(肌肉萎縮型)。

1.5治療及療效判定依據患者具體病情及患者的知情同意，分別給予早晚發型重癥肌無力患者膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白及胸腺切除等一種或兩種以上聯合治療。治療至少1 w后采用重癥肌無力臨床絕對評分法[4]判斷病情嚴重程度、臨床相對評分法判斷病情變化。臨床絕對評分為上瞼肌力、眼球水平活動度、上肢和下肢疲勞試驗、面肌肌力、吞咽功能和呼吸功能，共60分。據公式計算臨床相對評分：臨床相對評分(%)=(治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分)/治療前臨床絕對評分×100%；評分≥95%為痊愈，80%為基本痊愈，50%為顯效，25%為好轉，<25%為無效。其中，痊愈、基本痊愈、顯效、好轉為治療有效。

1.6統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析，定量資料用中位數及四分位數間距(P75-P25)表示，定性資料以相對數構成比(%)或率(%)表示。定量資料行Wilcoxon秩和檢驗，定性資料行 2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結　果

2.1一般情況早發型MG患者70例占全體MG患者比例為36.65%，晚發型121例占63.35%，MG患者以晚發型為主。早發型MG組中，男25例，女45例，男∶女=1∶1.80；晚發型組中，男63例，女58例，男∶女=1∶0.92。女性患者在早發型MG組中比例明顯高于晚發型組，差異有統計學意義(χ2= 4.772，P=0.029<0.05)。早發型MG患者病程中位數12 m，四分位數間距33 m，晚發型MG患者病程中位數7 m，四分位數間距22 m，兩組比較差異有統計學意義(Z=-2.425，P=0.015<0.05)。

2.2首發癥狀兩組患者首發癥狀構成比無統計學差異(χ2= 4.226，P=0.238>0.05)，但晚發型患者除眼外肌或與其他肌群受累外，口咽肌受累較四肢肌比例高，而早發型患者除眼外肌或與其他肌群受累外，四肢肌受累較口咽肌比例高。

2.3臨床分型早、晚發型MG患者各型構成比無統計學差異(Fisher確切概率法χ22= 4.910，P=0.416>0.05)，都以Ⅱ型居多，約占早發型58.57%，晚發型57.85%，但早發型組中Ⅱa型較晚發型組比例高，而晚發型組Ⅱb型較早發型比例高。

2.4伴隨疾病兩組患者伴隨胸腺增生、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥有統計學差異(P<0.05)，早發型伴隨胸腺增生比例高，晚發型伴隨高血壓、2型糖尿病、高脂血癥比例高，而胸腺瘤、甲狀腺疾病、其他免疫疾病、腫瘤及副腫瘤綜合征在兩組患者中無統計學差異(P>0.05)。兩組患者胸腺異常構成不同，差異有統計學意義(χ2=7.625，P=0.006<0.05)，早發型胸腺增生構成比例高，晚發型胸腺瘤構成比例高。但全體重癥肌無力患者不同性別胸腺異常構成比不同，男性患者胸腺瘤占比例高，女性患者胸腺增生占比例高，有統計學差異(χ2=6.572，P=0.01<0.05)；全體重癥肌無力患者中女性伴隨甲狀腺疾病比例高(χ2=9.768，P=0.002<0.05)。

2.5輔助檢查兩組患者血清AchR-Ab、AchE-Ab、RyR-Ab及Musk-Ab檢測、重復電刺激檢查和新斯的明試驗比較，均無統計學差異(P>0.05)；進行血清Titin-Ab比較，早發型患者陽性率較晚發型高，有統計學差異(χ2=4.299，P=0.038<0.05)。

2.6療效判定兩組患者隨訪7 d～5 y時間不等，隨訪時間差異無統計學意義(Z=-1.620，P=0.105>0.05)，兩組患者治療有效率無統計學差

異(P>0.05)，其中早發型重癥肌無力組只有1例病情加重，其余7例較治療前變化不大；晚發型重癥肌無力組中有2例病情加重，其余23例較治療前變化不明顯。

表1　早、晚發型重癥肌無力患者首發癥狀比較[例(%)]

表2　早晚發型重癥肌無力患者osserman分型比較[例(%)]

表3　早晚發型重癥肌無力患者伴隨疾病比較[例(%)]

*χ2檢驗校正法；#Fisher確切概率法

表4　早、晚發型重癥肌無力患者輔助檢查比較(例)

*χ2檢驗校正法

表5　早、晚發型重癥肌無力患者隨訪治療效果比較(例)

3　討　論

流行病學資料研究顯示，MG年發病率逐漸增加，與晚發型MG患者年發病率增高有關，且MG患者發病年齡也有每年增高的趨勢[1]。本研究中早發型MG患者占36.65%，晚發型占63.35%，MG患者以晚發型為主[2]，且女性患者在早發型MG組中比例明顯高于晚發型組，而男性患者在晚發型MG組中比例高于早發型，與國內外報道一致[5，6]。相關研究[7，8]認為晚發型MG患者比例增高可能與人口老齡化及診斷技術的提高有關。本研究中提示晚發型MG患者病程短，考慮可能與晚發型患者病情相對重且伴隨其他疾病比例高，從而使患者盡早就診有關。

早、晚發型MG患者首發癥狀以眼外肌受累為主，早發型MG患者占84.29%，晚發型MG患者占81.82%。兩組患者都以Ⅱ型為主，但晚發型以咽喉肌受累占比例高，而早發型以肢體受累所占比例高，說明晚發型MG患者較早發型病情重，這與王衛等[6]報道MG隨著年齡的增長，易累及咽喉肌、中軸線肌肉趨勢一致。

重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，常伴隨其他自身免疫性疾病，考慮其易與其他自身免疫性疾病發生交叉免疫反應有關。本研究中，早發型伴隨甲狀腺疾病34.29%，晚發型26.45%，且女性患者比例較高，較王莉莉等[9]報道MG伴隨甲狀腺疾病25.30%略高。對于MG伴隨胸腺組織異常，本研究提示晚發型男性患者胸腺瘤占比例高，女性患者胸腺增生比例高，這與國內研究[6]一致。因此對于早發型MG患者需檢測其甲功及胸部CT檢查，尤其是女性患者，警惕其有甲狀腺疾病及胸腺增生，而對于晚發型MG患者應注意患者伴發胸腺瘤，及早發現，以防病情進一步加重。同時本研顯示晚發型MG伴隨高血壓、2型糖尿病、高脂血癥比例高[2]，故而晚發型MG患者在用藥時有其特殊性，提倡聯合用藥[10]。

在本研究中，兩組患者輔助檢查血清AchR-Ab、AchE-Ab、RyR-Ab及Musk-Ab檢測、重復電刺激檢查和新斯的明試驗差異無統計學意義，總體陽性率分別為70.79%、7.78%、40.56%、5.42%、68.67%和77.59%；而早發型患者血清Titin-Ab陽性率較晚發型高，這與Szczudlik等[11]試驗結果示Titin抗體在MG患者陽性率為27%，而合并胸腺瘤MG患者陽性率為54%，晚發型MG陽性率為55%，其對早發型MG合并胸腺瘤特異性達到99%不一致。國內Wang等[12]研究示抗Titin抗體對胸腺瘤診斷的靈敏性和特異性分別為82．1%和52．5%，亦提示對于該抗體陽性者尤其是早發型MG患者應高度警惕伴發胸腺瘤的可能。因此，需要對本研究對象，尤其是早發型MG患者進行長期的隨訪，觀察患者胸腺瘤的發生情況。

依據早晚發型MG患者具體病情，給予膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、胸腺切除等一種或兩種以上聯合治療，采用許氏療效評定法，差異無統計學意義。但晚發型患者有2例病情加重，23例較治療前變化不明顯所占比例較早發型高，相對于早發型患者治療效果差，考慮與患者伴隨疾病多，治療相對復雜[10]，預后才相對較差。

總之，本研究提示早發型MG患者以女性多見，多伴有胸腺增生及甲狀腺疾病，而晚發型MG患者所占比例高，以男性患者多發，胸腺異常以胸腺瘤為主，多伴有高血壓、2型糖尿病、高脂血癥，故需針對不同的臨床特點進行有效的治療，從而提高患者的生活質量。

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The clinical characteristics of early-onset versus late-onset types of myasthenia gravis

LIUYun，HA0Hongjun，GAOFeng.

(DepartmentofNeurology，FirstHospital，PekingUniversity，Beijing100034，China)

ObjectiveTo compare the clinical characteristics of early-onset and late-onset myasthenia gravis(MG). MethodsThis was a retrospective analysis of medical records of a cohort of patients followed comparison of early-onset MG(EOMG) (<50 years)versus late-onset MG(LOMG) (≥50 years). There were 191 patients in our department during the same period. Several clinical features were compared in the two groups including the constituent ratio，initial symptoms，Ossermann classifications，accompanying diseases，accessory examination，treatment and treatment efficacy. ResultsLOMG was reported in 121 patients (63.35 %). Male-to-female ratio was 1∶1.80 in EOMG group，but 1∶0.92 in LOMG group. Analyzing constituent ratio of initial symptoms and Ossermann classifications of two groups，there was no statistical significant difference(P>0.05). Type II presented as the most common type in both groups(58.57%and 57.85% respectively in early-onset and Late-onset groups)，but typeⅡB was more common in LOMG than EOMG group. Hypertension，type2 diabetes and hyperlipidemia were respectively more prevalent with LOMG(42.98 vs 8.57%，23.97 vs 2.86%，13.22 vs 0%；P<0.05.There was no significant difference in the constituent ratio of thymoma，thyroid diseases，other immunological diseases，neoplasm and paraneoplastic syndrome between the two groups. Hyperplastic thymus was prevalent with EOMG (P<0.05) and female(P<0.05)，while thymoma was common in LOMG group (P<0.05)and male (P<0.05). MG patients accompanying thyroid diseases were significantly more common in female than male. Anti-Titin antibody positive ratio was compared in two groups (49.25% with EOMG vs 33.63% with LOMG，P<0.05). The positive rates of other serum antibodies，neostigmine test and repetitive nerve stimulation were similar in both groups. There was no significant statistical difference in the effective ratio of treatment between the two groups. ConclusionsThe clinical characteristics of EOMG and LOMG were different in gender composition，initial symptoms，Ossermann classifications，accompanying diseases，accessory examination and treatment efficacy. This was attended to the diagnosis and treatment.

Myasthenia gravis；Early-onset；Late-onset；Clinical

1003-2754(2016)07-0616-04

2016-01-15；

2016-05-02

(1.北京大學第一醫院神經內科，北京 100034；2.陜西省榆林市第二醫院神經內二科，陜西 榆林 719000)

高楓，Email：gaofh2011@126.com)

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