單核細胞增多性李斯特菌腦膜炎1例報告并文獻回顧

劉　超，吳海琴，王虎清，盧　騰，張　萌，陳夢燚

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單核細胞增多性李斯特菌腦膜炎1例報告并文獻回顧

劉超1，吳海琴1，王虎清1，盧騰2，張萌1，陳夢燚1

李斯特菌屬(listeria) 分為2個群7個種，具有致病性的主要為單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)，亦稱產單核細胞李斯特菌。LM是人畜共患病的致病菌，可引起血液及中樞神經系統感染。美國多中心研究表明LM腦膜炎占細菌性腦膜炎的8%[1]，歐洲和北美的研究報告在成人社區獲得性急性腦膜炎中LM腦膜炎占5%～10%[2]，國內尚無相關數據。LM腦膜炎與其他類型腦膜炎在臨床表現、腦脊液檢查結果方面較難鑒別。本文旨在通過病例討論及文獻回顧的形式，提高對LM腦膜炎的認識。

1　臨床資料

患者，男性，62歲，以“頭痛4 d，發熱3 d”于2014年5月9日入院。患者2014年5月5日無明顯誘因出現頭痛，呈悶痛，次日頭痛加重，脹痛難忍，伴發熱，最高體溫39 ℃，伴惡心、嘔吐，嘔吐呈噴射樣，嘔吐物為胃內容物。自服利君沙(3粒，3次/d)，癥狀無明顯改善，遂來院就診，門診行頭部CT檢查結果“未見明顯異常”，以“頭痛待查”收住入院。患病以來，精神、食納、夜休差，大小便正常。既往有高血壓、糖尿病、冠心病病史。入院查體：體溫38.6 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，血壓126/91 mmHg。神志清，查體合作，咽部充血，扁桃體不大，心肺腹及神經系統查體未見明顯異常，腦膜刺激征陰性。入院當天行腰椎穿刺(結果見表1)及完善相關檢查，血常規：白細胞計數 12.34×109/L，中性粒細胞百分比 85.31%；血沉：70 mm/h；肝功：谷丙轉氨酶 75 IU/L，谷草轉氨酶76 IU/L；血鈉：129.6 mmol/L；尿常規、糞常規、腎功、心肌酶系列、空腹血糖、自身抗體全套、風濕四項、凝血、肝炎系列、結核桿菌DNA定量檢測大致正常，結核感染T淋巴細胞陰性；連續3 d送檢血培養(需氧+厭氧)均未見異常；心電圖、腦電圖及胸部CT未見明顯異常。按“化膿性腦膜炎”給予足量頭孢曲松鈉(羅氏芬)抗炎、更昔洛韋抗病毒、甘露醇降顱壓、營養腦神經及對癥治療3 d后，患者仍有頭痛、反復高熱，體溫40 ℃以上。再次復查腰穿(結果見表1)及相關檢查。血常規白細胞計數 WBC 6.04×109/L，電解質血鈉126 mmol/L。全科醫師及藥師討論后更換抗生素為“美羅培南”(2.0 g/次，Q8H)+“萬古霉素”(1.0 g/次，Q12H)強力抗炎，同時完善腹部超聲、泌尿系超聲等檢查。強力抗炎3 d后患者仍訴頭痛，程度較前稍減輕，體溫波動在39 ℃左右。腹部超聲示脂肪肝、膽囊毛糙。泌尿系超聲未見異常。此時腦脊液培養提示產單核李斯特菌。根據藥敏試驗及在藥師指導下停用美羅培南及萬古霉素，給予足量氨芐西林(2 g/次，Q4H)治療2 d后體溫降至36.5 ℃左右，頭痛明顯好轉。氨芐西林治療6 d后行腰椎穿刺(結果見表1)及復查相關檢查。肝功能及血鈉水平恢復正常。使用氨芐西林18 d后再次復查腰穿(結果見表1)提示腦脊液壓力大致正常，停用甘露醇，繼續給予抗炎治療。經過氨芐西林足量足療程抗炎4 w后患者出院。出院時患者精神狀態佳，體溫正常，頭痛消失。隨訪1 y無復發。

2　討　論

李斯特菌屬(Listeria)屬于短小的革蘭氏陽性無芽孢兼性厭氧桿菌，對外界環境耐受性較強，可在較高的鹽濃度(10%NaCl)以及寬泛的pH(pH 4.5～9)和溫度范圍(0～45 ℃)內生長，它常生活于河水、土壤、屠宰場、廢棄物、植物及動物源食品中(肉、奶及其制品、海產品等)[3]。目前國際上公認的李斯特菌共分為7個菌株，具有致病性的主要為LM，其99%是通過食入被污染的動物制品、乳制品及蔬菜[4]，引發胃腸炎、敗血癥、腦膜腦炎及流產等[5]。LM屬于胞內寄生菌，不產內毒素，其毒力因子主要是由hly基因編碼的李斯特菌溶解素(LLO)及由iap基因編碼的P60蛋白。(1)LLO主要通過破壞吞噬體使其進入胞液并在其中繁殖，此外，亦可引起細胞增殖、黏膜細胞外滲、細胞因子表達、樹突狀細胞凋亡、磷脂代謝紊亂及機體免疫反應等[6]，(2)P60蛋白是一種胞壁質水解酶，主要通過溶解吞噬細胞及感染機體發揮毒力作用[7]。由于機體主要通過T淋巴細胞清除該菌，故細胞免疫功能低下和使用免疫抑制劑者易罹患感染[8]，此外，身體健康的成年人也會感染LM[9]。感染該菌后，即使經過積極治療，病死率仍高達24%～62 %[10]，因此WHO將其列為20 世紀90年代四大食源性致病菌之一。

表1　腦脊液變化情況

①：入院當時(2014/05/09)②：頭孢曲松鈉治療3 d(2014/05/12)③：氨芐西林治療6 d(2014/05/23)④：氨芐西林治療18 d(2014/06/03)

通常，LM腦膜腦炎起病急驟，90%的病例首發癥狀為發熱，大多在39 ℃以上，可表現為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、意識障礙、精神異常等。77 %患者腦神經受累，其中動眼神經及面神經最易受累[11]。與年輕人相比，老年人不僅易患LM腦膜腦炎，且其臨床表現也有明顯不同[12]。該患者為老年男性，急性起病，主要表現為高熱伴頭痛，無腦膜、腦實質損害的特異性表現，頭部CT未見異常。因此，對于老年人及免疫功能低下的人群因為缺乏典型臨床癥狀，可能會增加診斷的困難[13]。該患者易受LM感染的主要危險因素包括年齡及糖尿病、冠心病、高血壓病，其中血壓過高能損害血-腦屏障的完整性及其功能，使LM侵入蛛網膜下腔和/或腦組織[14]。LM腦膜炎與其他類型細菌性腦膜炎相比，腦脊液白細胞計數、蛋白濃度及血液中中性粒細胞百分比、血鈉濃度偏低[11]，但并非所有LM腦膜炎均出現上述表現[15]。該患者腦脊液常規、生化檢查結果與其他細菌感染類似，血常規白細胞及中性粒細胞稍高，多次復查電解質為低鈉。LM感染后之所以出現血象改變不明顯，是由于其主要引起細胞介導的免疫反應而補體介導的免疫反應相對較弱[16]。臨床研究發現低鈉血癥是細菌性腦膜炎的常見并發癥[17]，其中在LM腦膜炎中低鈉血癥占73%，但其與疾病的嚴重程度及轉歸結局無相關性[18]。目前關于低鈉血癥病原學機制尚不明確，可能與抗利尿激素分泌不當綜合征、 腦耗鹽綜合征或者過于積極的液體限制有關[17，19]。

由于LM腦膜炎預后不佳，死亡率高，因此及時合理選擇敏感有效的抗生素及對癥處理是治療的關鍵。研究表明LM對大部分抗生素耐藥性低[20]，Walsh等[21]證實LM對抗生素的耐藥性為0.6/1001，對四環素耐藥是最常見的。目前，當臨床懷疑或確診LM腦膜炎時，大劑量氨芐西林(2 g/次，Q4H)作為首選治療方法[22]，在治療的1 w可以聯用與其具有協同作用的氨基糖甙類抗生素，增強其殺菌活性[23]，但由于氨基糖甙類抗生素穿過血-腦脊液屏障的能力弱[24]，聯合使用預后不良[10]。因此，為改善患者預后，對于年齡大于50歲，免疫抑制者，盡量避免聯合使用氨基糖甙類抗生素[17]。最新研究證實對于此類患者，氨芐西林聯合利福平能夠通過增強殺菌及穿透血-腦脊液屏障的能力，提高治療效果[25]。另外，對青霉素過敏者，可選擇二線藥物包括甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、紅霉素、萬古霉素及氟喹諾酮類等[26]。由于LM對頭孢菌素天然耐藥，故臨床不用。

總之，LM腦膜炎與其他類型腦膜炎在臨床表現、腦脊液檢查結果方面較難鑒別，在診療過程中容易忽視其感染。因此，對于此類感染性持續高熱且頭孢類抗菌藥物治療無效者，應高度警惕LM感染的可能，及早行腦脊液和血培養，更換氨芐西林治療。此外，為提高診斷速度可以應用PCR或實時PCR[27]，但這些技術尚需進一步評估。

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1003-2754(2016)07-0644-02

R512.3

2016-01-20；

2016-05-27

(1.西安交通大學第二附屬醫院神經內科，陜西 西安 710004；2.西安交通大學第二附屬醫院骨科，陜西 西安 710004)

吳海琴，E-mail：eryuanwhq@ 126.com