缺血性腦卒中側支循環的研究進展

劉佳琪綜述，楊春曉審校

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缺血性腦卒中側支循環的研究進展

劉佳琪綜述，楊春曉審校

缺血性腦卒中是中樞神經系統的常見病與多發病，致殘率極高，嚴重危及人類健康。2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南指出，目前在腦梗死治療中溶栓仍是最重要的恢復血流的措施，但由于其有嚴格的時間窗，大大限制了臨床的應用。挽救缺血半暗帶是超過溶栓時間窗患者的首要治療目的，而側支循環開通的多少可能直接決定缺血半暗帶的范圍[1]。所以，掌握側支循環的相關知識對臨床治療意義重大。本文總結國內外側支循環的相關研究，就其解剖、形成機制、影響因素、影像技術、臨床意義等多方面進行總結，并給予分析和展望。

1　側支循環的概念

當機體某一局部的主要血管的血流受阻后，該部原有吻合支的血管擴張，形成旁路，使血液迂回地通過這些旁路恢復了循環，這種循環途徑稱為側支循環，又稱為代償性循環。

2　側支循環的解剖

2.1顱外至顱內的側支循環在顱內外循環中存在著大量側支動脈。當頸內動脈發生慢性狹窄或閉塞時，頸外動脈將成為一個潛在的側支來源。從頸外到顱內的近端吻合包括眼動脈及顳淺動脈至顱內血管的連接；遠端吻合在頸椎水平形成，發生在椎動脈與頸外動脈肌支之間以及脊髓動脈與近端顱內動脈的分支之間。

2.2顱內側支循環Willis環是顱內側支循環的主要來源，前交通動脈連接來自雙側大腦半球的兩條大腦前動脈，后交通動脈通過頸內動脈與大腦后動脈連接前后循環。Willis環除了向頸內動脈的主要分支供血，也向分支動脈間提供側支連接。當通過Willis環的側支血流不足時，二級來源為眼動脈和軟腦膜動脈。軟腦膜動脈向皮質表面提供雙向動脈血，連接大腦前動脈與大腦中動脈，大腦中動脈與大腦后動脈，以及大腦后動脈與大腦前動脈。在血管閉塞時，連接重要腦動脈遠端的軟腦膜動脈是建立側支循環的重要途徑。

3　側支循環形成機制與調節因子

3.1側支循環形成機制動脈閉塞會降低遠端血管的壓力，由于壓力梯度，增加了預存側支的血流。流過血管內皮細胞的血流會激活內皮細胞并刺激一系列信號事件，引起流體剪切力的初始增加。流體剪切力導致生長因子和細胞因子的分泌、內皮細胞活化、單核細胞浸潤、基質的消耗和平滑肌細胞的增殖，以利于側支循環的生成和側支血流的重塑[2]。最近的研究發現，單核細胞、T輔助細胞17、調節性T淋巴細胞、自然殺傷細胞等各種免疫細胞亞群可調節側支動脈的形成[3]。那么，若臨床中在保證治療安全的前提下，刺激這些細胞生成是否能改善側支循環呢？隨著側支血管直徑的增加，流體剪切力降低，側支循環生成減少，這為側支血管的形成提供了一些自我調節機制。

3.2側支循環的調節因子

3.2.1血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF) 是血管再生的關鍵因子，低氧或缺血是誘導其表達的最重要因素。以往研究著重于VEGF具有神經保護、細胞增殖、提高毛細血管滲透壓等廣泛的生物學作用，近期研究則將VEGF的作用闡述得更細致化、具體化。Lucitti發現軟腦膜側支的產生依賴于VEGF的激活[4]，Dan Chalothorn指出VEGF對預存側支循環的形成與成熟有重大影響[5]。另外，近幾年的研究增加了向實驗動物注射VEGF的內容。有關實驗表明向大鼠模型中注射VEGF可以提高其表達，從而促進側支循環建立，達到減少腦梗死面積改善預后的目的。宋學萍等[6]對局灶性腦缺血再灌注損傷的大鼠進行不同途徑注射VEGF，結果顯示鞘內注射組、顱內注射組大鼠血管內皮細胞的VEGF表達水平均高于靜脈注射組、手術組，鞘內注射與顱內注射結果無統計差異，且前者比后者安全性更高，故在不同注射VEGF途徑中鞘內注射是最佳選擇。但也有研究報道，VEGF在局灶性腦缺血早期可破壞血腦屏障，故對于腦卒中患者應謹慎使用[7]。所以，何時向體內注射VEGF、其注射量如何把握、注射后有無不良反應等即將成為新的研究熱點。

3.2.2血小板源性生長因子是間充質細胞，具有刺激內皮細胞生長和促進血管再生作用。體外研究表明[5]，血小板源性生長因子表達較少時側支血管的直徑與彎曲度的增加程度會減低，反之，其高效表達會利于側支血管形成。另外，它對吻合支的形成有很強的刺激作用。

3.2.3其他調節因子血管生成素可提高血管內皮細胞的存活力，趨化血管內皮細胞，維持血管穩定。此外，側支形成的調節因子還有轉化生長因子、堿性成纖維細胞生長因子及促紅細胞生成素等。最新研究證實，去整合素、金屬蛋白酶家族成員10與金屬蛋白酶家族成員17在側支循環形成過程中也發揮作用[4]。

4　相關成像技術

國內外研究一致認為，數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是診斷腦血管病最直接且最可靠的檢查方法，一直以來都是評估側支循環的金標準。它可清晰呈現出各級側支循環的解剖結構及供血范圍，顯示病變的血流動力學變化。但是DSA的有創性及較貴的價格，使其應用受到一定限制。

計算機斷層攝影血管成像(computed tomographic angiography，CTA)作為一種快速、無創的血管成像技術，可以清晰顯示顱內動脈及其分支走形，較準確地評價腦動脈狹窄發生的部位及程度，是評價側支循環及腦灌注狀態可靠和有效的方法。但其成像顯示仍不如DSA。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)是一種無創、簡便、快速的血管成像技術。它的不足之處在于對小動脈顯示不良，有時出現假陰性或假陽性結果。為了減小評估誤差，近年來國內研究指出[8]，彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振動脈自旋標記灌注成像(magnetic resonance perfusion imaging of arterial spin labeling，ASL)及MRA聯合應用可準確評估缺血半暗帶區及側支血管情況，在缺血性腦血管病診斷中有重要價值。此外，新觀點提出FLAIR成像中高信號血管可以非侵入性評價顱內側支[9]。

經顱多普勒超聲(trans cranial doppler，TCD) 是一種無創、經濟、廣泛應用于臨床中的影像技術。它對缺血性卒中患者側支循環的評估有重要意義，有助于腦梗死治療方案的制定[10]，還能顯示實時脫落的栓子信號[11]。但是，由于其操作人員的主觀影響、不能顯示完整的Willis環等，使其臨床應用受到限制。

近來，國外文獻報道，激光散斑成像技術可較直觀地觀察皮質血流變化和側支情況，但受激光穿透力影響，無法對深部腦組織血流行活體觀測，可與磁共振成像等影像學技術互補應用。另外，此技術只能判斷相對血流速度，無法計算出絕對值，也不能判斷血流方向[12]。可見新成像技術的研發及技術之間的聯合應用會逐漸成為今后研究熱點。

5　側支循環評價方法

國內外通用的側支代償分級為：零級代償，無側支代償；一級代償，前交通動脈和后交通動脈；二級代償，眼動脈逆流和一系列軟腦膜側支形成；三級代償，新生血管。

目前，越來越多的研究利用FLAIR成像中的高信號血管進行側支評價，其證實高信號血管與大血管閉塞或嚴重狹窄有關?？蓪⒏咝盘栄芊殖?級：0級為無高信號血管；1級為高信號血管局限于外側裂；2級為高信號血管局限于外側裂與顳枕交界；3級為高信號血管擴展至額頂葉。高信號血管的位置預示著不同類型的側支：(1)位于外側裂的主要代表來自殘余大腦中動脈M1段的順行側支血流；(2)位于顳、枕交界區腦溝的經常預示從大腦前動脈至大腦中動脈的逆行軟腦膜側支；(3)擴展到額、頂葉腦溝的代表經大腦后動脈至大腦中動脈的逆行軟腦膜側支。隨著高信號血管級別的增加，從大腦前動脈到大腦中動脈的軟腦膜側支減少，從大腦后動脈到大腦中動脈的增加。比起其他大腦中動脈供血區，外側裂的高信號血管出現率最高。

6　側支循環的影響因素

影響側支循環的因素有很多，腦血管病相關危險因素一直是研究熱點。歷年研究傾向于糖尿病、高脂血癥、高血壓都是影響側支循環的獨立危險因素。Lazzaro等研究指出在大腦中動脈閉塞的急性腦梗死患者中，糖尿病與軟腦膜側支循環建立程度之間無相關性，郭芳等證實了這一點，并指出糖尿病病史年限及糖化血清蛋白水平與軟腦膜側支建立等級亦無相關性，可能因為糖尿病僅對血管發生起抑制作用，而動脈生長在軟腦膜側支形成過程中起主導作用[13]。2001年Levadot等認為高脂血癥不利于側支循環形成，2004年國外研究人員首次提出高脂血癥是影響一級側支循環開放的重要條件，血脂異常時一級側支開放較少，對于二級側支循環正好相反，血脂異常是其開放的促進因素，2014年梁睿等證實了高脂血癥不利于一級側支建立而利于二級側支的觀點[14]。在高血壓對側支循環影響方面，體外實驗結果顯示自發性高血壓大鼠的軟腦膜側支吻合比正常血壓的大鼠少，降壓后軟腦膜側支恢復[15]，該研究不僅證實了高血壓削弱顱內側支形成而且提出降壓后有利于側支恢復。

此外，Akamatsu通過比較不同品系小鼠，證實遺傳因素對側支血管的產生及腦卒中轉歸有重要影響[16]。Dan Chalothorn也指出某些遺傳因素影響VEGF-A及血小板源性生長因子的表達或活性，可能導致物種與個體間側支循環的不同[5]。最新研究發現，一些側支血管如軟腦膜動脈，其建立與連接也受病理生理學因素的影響[17]。

7　相關治療

與促進側支循環相關的治療可分為外科治療和內科治療。在外科治療的研究中，與卒中相關的實驗數據表明在大腦中動脈閉塞后刺激蝶腭神經節可增加血流量，減少梗死面積，相反，切斷來自這一神經節發出的神經會增加梗死體積[18]。除了刺激神經節，短暫的大動脈閉塞也可以改善側支循環。例如，在腎上腺與腎動脈水平上進行短暫的腹主動脈閉塞能增加大腦側支血流，這種方法可輔助溶栓治療[19]，并且在腦梗死患者癥狀發作后的8～24 h用此方法是安全的[20]。近年，Winship等發現，通過短暫性阻斷主動脈可增加缺血性腦卒中的側支循環[21]。

在內科藥物治療的研究中，尤瑞克林能有效地開通腦梗死患者軟腦膜側支循環，其主要成分是人尿激肽原酶，可將激肽原轉化為激肽和血管舒張素，激肽可刺激血管內皮細胞增生，靶向性擴張腦缺血組織的微動脈及促進新生血管形成，同時增加缺血局部血流灌注[22]。丁苯酞能夠保護線粒體功能，恢復能量代謝，對大面積腦梗死患者軟腦膜側支循環代償有較大幫助[23]。在小鼠實驗中，白蛋白療法可提高大腦中動脈分支閉塞后缺血區域的側支灌注[24]。

綜上所述，側支循環對急性腦梗死有重要意義。臨床中，了解側支循環的解剖、運用影像技術進行側支循環評估，對治療方案的制定具有重要價值?；趥戎аh的發生機制和相關影響因素，應進一步加強腦梗死預處理的研究，并爭取盡快將其應用于臨床。對急性腦梗死的治療，除了促進側支循環的建立，還應把握好患者整體狀態，權衡利弊，以便使疾病得到更好的轉歸。

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1003-2754(2016)07-0663-03

R743

綜述

2016-01-15；

2016-03-22

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科，黑龍江 哈爾濱 150001)

楊春曉E-mail：yangchunxiao72@163.com