干細胞衰老機制及應對策略的研究進展

汪文婧，陳旭昕，韓志海

干細胞衰老機制及應對策略的研究進展

汪文婧，陳旭昕，韓志海

干細胞是理想的種子細胞，具有組織修復能力強、自我更新能力強及多向分化等特征，可對多種器官損傷進行組織修復及替代治療。而干細胞同其他體細胞一樣存在衰老與凋亡的問題，會影響疾病的治療效果，因此解決其衰老與凋亡的問題是目前亟待研究的課題。作者主要從端粒酶系統、Wnt/β-鏈蛋白信號通路、氧化應激等方面對干細胞的衰老機制作一綜述，并思考應對干細胞衰老的策略，以達到延緩干細胞衰老甚至逆轉其衰老的目標。

干細胞；衰老；機制；延緩衰老

［Abstract］Self-renewal and multilineage differentiation of stem cell are thought to be the ideal seed cell，with strong repair capacity for injured tissues.However，such as any other somatic cells，stem cell is aging upon a long-term culture，then it will affect the treatment of disease.So，in order to ensure the best treatment of stem cell for disease，it is necessary to understand stem cell aging mechanisms.This review discuss the aging mechanisms of stem cell mainly from the telomerase system，Wnt/β-catenin signaling pathways，oxidative stress and so on，then we want to find the solution in order to achieve the goal of delaying stem cell senescence and even reversing the aging.

［Key words］Stem cell；Aging；Mechanisms；Anti-aging

干細胞具有自我更新、組織損傷修復及多向分化的能力，可分化成為中胚層的所有種類細胞，經誘導還可以向神經外胚層分化，因此可對多種器官損傷進行修復，是細胞移植中的理想種子細胞，干細胞移植已成為臨床疾病治療的重要手段［1-2］。但干細胞和其他體細胞一樣，會衰老、凋亡，其損傷修復及更新、分化的功能會隨著細胞的衰老而遞減，甚至出現功能失調［3］。有研究表明，干細胞衰老會導致其再生能力降低，且會減少體細胞的數量，最終導致機體的衰老［4-5］。目前對于干細胞衰老的機制尚未完全明確，相關研究主要集中在端粒酶系統、Wnt/β-鏈蛋白（β-catenin）信號通路、氧化應激等方面。對抗干細胞衰老的方法可以從延緩干細胞衰老、提高衰老干細胞活性甚至逆轉干細胞的衰老等方面著手，為保證離體干細胞的功能提供了新思路。作者就近年發表的有關干細胞衰老機制及應對干細胞衰老策略的相關文獻作一綜述。

1 干細胞衰老機制的分析

1.1端粒與干細胞衰老 端粒是線性染色體末端的DNA重復序列，作用是保護染色體不被核酸酶降解，使正常染色體端部間不發生融合，保證每條染色體的完整性。DNA的每次復制，端粒都會隨之縮短，隨細胞分裂次數的增多端粒會逐漸縮短，當其縮短到極限程度不再能維持染色體的穩定時就會觸發細胞復制的衰亡，細胞分裂停滯喪失復制能力，最終凋亡［6-8］。

端粒長度主要依賴于端粒酶的活性來維持，端粒酶活性增強，可維持端粒的長度不縮短，端粒酶活性的缺失和端粒的縮短會抑制、影響干細胞的功能，從而導致生物體功能的異常［9-10］。端粒酶活性和機體的年齡有一定關系，有研究對來自不同人體的干細胞進行年齡分組實驗，結果表明隨年齡的增長，骨髓間充質干細胞內的端粒酶活性降低［11］。另外，黎佼等［12］證實微小RNA-486-5p可通過抑制小分子干擾RNA研究沉默信息調節因子-1，減少人骨髓間充質干細胞端粒酶的活性，導致干細胞衰老。

有研究表明，端粒的磨損可降低衰老干細胞的功能，而端粒的磨損可激活p53，并通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子-1α/β來調節線粒體代謝，導致干細胞的線粒體功能失調［13］。線粒體功能的失調會使細胞內的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）累積，過多的ROS可氧化破壞細胞核酸、蛋白質和脂質，引起組織損傷，從而促進干細胞的衰老。

1.2Wnt/β-catenin信號通路與干細胞衰老 Wnt/ β-catenin信號通路為Wnt信號通路中的經典通路，參與調節細胞的增殖、生長發育、凋亡及控制胚胎中細胞的定位等過程［14］。研究表明，Wnt/β-catenin信號通路的過度激活可以通過DNA損傷反應和p53/p21途徑造成骨髓間充質干細胞的衰老，并且Wnt/β-catenin信號通路的激活在老年干細胞微環境所導致的骨髓間充質干細胞衰老和失功能化中發揮著重要的作用［15］。一項關于系統性紅斑狼瘡患者的骨髓間充質干細胞的研究結果顯示，Wnt/βcatenin信號通路通過p53/p21途徑促進干細胞的衰老［16］。

同時，也有研究表明Wnt/β-catenin信號通路通過促進細胞ROS的產生來誘導間充質干細胞的衰老［17］。Wnt/β-catenin信號通路是間充質干細胞中ROS生成的主要催化劑，清除ROS會使Wnt/β-catenin信號通路誘導間充質干細胞衰老的能力變弱，并且減少DNA的損傷反應及p16INK4A、p53、p21基因的表達。

另外，Florian等［18］研究表明，非經典的Wnt5a信號通路的激活在干細胞的衰老中發揮重要作用。Wnt5a信號通路會誘導造血干細胞中與衰老相關的成分，通過激活細胞分裂周期42蛋白激酶來降低造血干細胞的增殖和分化能力。相對地，Wnt5a表達不足可延緩干細胞衰老，而降低Wnt5a的表達可以恢復衰老干細胞的功能。

1.3p53與干細胞衰老 p53是腫瘤抑制因子，在防止腫瘤發生中有十分重要的作用，能選擇性地調節靶基因及啟動一系列的應激反應，可誘導細胞周期停滯、凋亡和衰老［19］。有相關研究總結，衰老的干細胞增殖分化能力下降，p53表達上調，干細胞凋亡增多［20］。Yang等［21］證明衰老的干細胞中 p53、p21、p16INK4A表達上調，p16INK4A可調節氧化應激誘導的細胞分裂，并且可清除衰老的干細胞，而p16INK4A分子的增加與p53的表達及端粒的縮短相關。賀澤斌等［22］則運用實時聚合酶鏈反應檢測并比較了早、晚期人骨髓間充質干細胞中p53、p21、p15的表達水平，結果顯示其晚期的水平均較早期升高，認為人骨髓間充質干細胞衰老和活力降低可能與p53及其相關基因p21、p15的激活有關，并且實驗證實了應用p53抑制劑Pifithrin-α可以增強晚期人骨髓間充質干細胞抗氧化應激損傷的能力。

1.4ROS與干細胞衰老 需氧細胞在代謝過程中會產生一系列活性氧簇——ROS，中、高濃度的ROS可通過細胞氧化應激反應誘導細胞凋亡或壞死。研究表明，ROS的升高與造血干細胞的衰老密切相關，在ROS介導下多種信號分子如共濟失調毛細血管擴張癥突變（ataxia telangiectasia-mutated，ATM）蛋白、哺乳動物西羅莫司靶蛋白、結節性硬化癥復合物、蛋白激酶B在造血干細胞衰老過程中扮演了重要角色，最終通過p53/p21、p16/Rb通路使造血系統應激能力下降導致干細胞衰老［23］。ROS作為細胞的代謝副產物，在衰老的干細胞中表達增加，高濃度的ROS有很強的細胞毒性作用及誘導細胞損傷的能力；而低濃度的ROS是細胞周期的必要條件，在細胞增殖、自我更新及分化中有重要作用，并且可作為細胞內的信號分子。

Yang等［21］研究表明，p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）是細胞對抗包括氧化應激在內的一切外界刺激的重要媒介，在衰老的干細胞中，γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α炎性刺激會促進p38MAPK的磷酸化，這種磷酸化與環氧酶2/前列腺素E2的下調相關，同時可降低干細胞的免疫功能，而p53被認為是p38MAPK細胞衰老分子機制中ROS相關信號轉導的重要中介，p38會介導p53的磷酸化。Li等［24］的實驗證明，粒細胞集落刺激因子會顯著降低造血干細胞的移植成功率，而造血干細胞損傷的增加與胞內的ROS的增多有關，通過ROS-p38-p16通路促進造血干細胞的衰老。另外，Chen等［25］研究顯示，ROS通過影響c-Maf基因頻率來調控多能干細胞的生物過程，包括增殖分化、自我更新及復制衰老。

1.5年齡增長與干細胞衰老 干細胞具有保持長期自我更新的獨特能力，但同時也伴隨著內在風險:當干細胞是生物體中生存期最長的細胞時，其獲取基因損傷的風險增加；干細胞中年齡相關性的DNA損傷的積累會降低干細胞功能，并可導致干細胞的衰老［26］。Wang等［11］依據年齡對來自不同人體的干細胞進行分組實驗，結果表明年輕組的骨髓間充質干細胞的增殖能力、分化潛能都強于中年組及老年組，堿性磷酸酶、Runt相關轉錄因子-2、鋅指結構轉錄因子Osterix和骨鈣素的信使RNA表達水平均高于中年組及老年組，而骨髓間充質干細胞的倍增時間與年齡成正相關。Beerman等［27］發現與年齡因素相關的造血干細胞的衰退、復制限制和DNA甲基化，在很大程度上與造血干細胞的增殖相關，似乎與端粒長度并無關聯。Kowalczyk等［28］研究結果表明，年齡影響造血干細胞的細胞周期及自我更新，可能導致衰老的造血干細胞功能的減退。此外，有研究對人骨髓間充質干細胞進行體外培養，結果表明人骨髓間充質干細胞的數量和增殖隨年齡的增長而降低；體外培養的早代齡老年人骨髓間充質干細胞出現衰老征象，伴隨氧化應激而增高，提示供體年齡可影響人骨髓間充質干細胞的衰老［29］。

1.6其他因素與干細胞衰老 除上所述干細胞衰老的機制以外，尚有基本定論的機制，改變成體干細胞的表觀遺傳會導致造血干細胞的衰老，衰老的造血干細胞表觀遺傳的改變包括增殖能力的變化、DNA的損傷與監管表觀遺傳關鍵酶及其復合物的能力減弱［30］。表觀遺傳調控可導致細胞表型的改變，在干細胞的衰老中有重要作用［31］。DNA的損傷及線粒體的功能障礙也會引起干細胞的衰老［7］。另外，環境毒物的重要靶標即為干細胞，環境毒物可以通過細胞間的作用及分子機制對干細胞產生不利影響，改變干細胞的分化方向、減弱干細胞自我更新的能力和誘導干細胞的衰老［32］。電離輻射會增加胞內的ROS的產生，從而誘導造血干細胞的衰老［24，33］。一些藥物也會影響干細胞的衰老，如當歸多糖在體外能誘導人急性髓系白血病患者骨髓白血病干細胞的衰老，其機制可能與當歸多糖調控p16/Rb信號通路有關［34］。

2 應對干細胞衰老的策略及研究

干細胞的衰老在其整個細胞周期中是不可避免的，為了保證干細胞的移植治療在臨床工作中的療效，需要在此基礎上進一步探討抗干細胞衰老的方法，在減緩干細胞衰老速度的同時尋求提高衰老干細胞活性的方法。

通過查閱文獻，對目前應對干細胞衰老的策略及研究進行相關分析發現，抗干細胞衰老可以從延緩干細胞衰老、提高衰老干細胞的活性甚至逆轉干細胞的衰老這些方面著手。

2.1減緩干細胞的衰老速度 Hormoz［35］研究表明，干細胞通過異質性分裂形成不對稱的干細胞群可以減緩干細胞復制衰老的速度，可潛在性地降低體細胞突變的發生率、減少增殖性疾病的發生，如癌癥。Botelho和Cavadas［36］研究表明，神經肽Y通過激活Y1受體和Y5受體，維持人類胚胎干細胞自我更新和潛能的多樣性；神經肽Y可刺激干細胞自我更新和增殖，減少干細胞疲憊，從而延緩干細胞的衰老。而體外干細胞的培養方式的改變也可以減緩其衰老速度。有研究表明，與傳統的貼壁細胞培養方式相比，三維的球面培養方式更適合間充質干細胞的生物特性，能減緩其復制衰老的速度［37］。

另外，研究表明藥物可以延緩干細胞的衰老，如蛇床子素具有延緩神經干細胞衰老的作用，其作用機制可能與調控p16/Rb信號通路有關［38］；人參皂苷可延緩造血干細胞衰老［39］；西羅莫司能夠減緩人臍帶間充質干細胞的衰老［40］。

2.2恢復衰老干細胞的活性 目前有一些干細胞的體外培養研究表明，可以恢復或增強衰老干細胞的活性。Wang等［41］的實驗表明，組蛋白去乙酰酶抑制劑可以對抗人臍帶間充質干細胞的衰老，低濃度的組蛋白去乙酰酶抑制劑可以改善人臍帶間充質干細胞的增殖能力。Bickford等［42］則通過給實驗大鼠喂食不同的食物，然后取實驗大鼠的血清培養間充質干細胞來觀察干細胞的活性，實驗結果顯示年老大鼠的血清相比年輕的大鼠的血清會減少間充質干細胞的增殖，而喂食NT-020（一種膳食補充劑，含有藍莓、綠茶、維生素D3）的老年大鼠相比未喂食NT-020的老年對照組大鼠可增加血清間充質干細胞的增殖。另有研究表明，維生素C能夠增強衰老個體來源的骨髓間充質干細胞的增殖能力，可能與升高端粒酶活性有關［43］。

2.3逆轉干細胞的衰老 干細胞的衰老一直被認為是不可逆轉的，然而目前的一些研究似乎使逆轉干細胞的衰老成為可能。Geiger等［44］研究表明，可以針對一些分子途徑復原造血干細胞，從而逆轉免疫衰老的某些方面，但具體機制有待研究。Okada等［45］研究顯示，在衰老的干細胞中，微小RNA-195分子的高度表達會通過抑制端粒酶反轉錄酶的活性誘導干細胞衰老及使其再生能力退化，而清除微小RNA-195可顯著提高端粒酶反轉錄酶的活性，使得端粒重新延長，從而逆轉干細胞的衰老。

干細胞衰老的機制并不單一，因為這些機制的研究使得減緩干細胞衰老速度、恢復衰老干細胞的活性甚至是逆轉干細胞的衰老成為可能，當然這些抗干細胞衰老的研究尚屬初級階段，需要進一步的證明與實踐。且所有這些抗干細胞衰老的方法都是直接檢測干細胞的活性，并沒有研究移植治療的干細胞是否可以適用這些方法。而這些方法是否會影響移植前、后干細胞的活性及療效均需要進一步研究才能有結論。此外，干細胞的衰老與機體的衰老密切相關，干細胞的衰老會加速機體的衰老，而機體的衰老也會影響干細胞的活性，促使干細胞的凋亡［46-47］。對干細胞衰老的研究，在一定意義上可以為機體衰老的研究提供資料，成功抗干細胞衰老后能否延緩機體的衰老也是一個值得探究的問題，不同組織內的干細胞其衰老的影響因素可能并不一樣，有研究表明機體的老化并不促使人類肌肉干細胞的衰老［48］，也有相關研究表明人子宮內膜干細胞會因為ATM/p53/p21/Rb通道的激活發生氧化應答而過早衰老［49］。這表示不同組織內干細胞衰老的影響因素也各有差別，有待進一步總結。

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The research progress of stem cell aging mechanisms and the solution

WANG Wenjing1，CHEN Xuxin2，HAN Zhihai2
（1.Anhui Medical University，Hefei Anhui 230001，China；2.Department of Respiratory Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Q255；R329

A

2095-3097（2016）04-0253-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.04.019

國家自然科學基金資助項目（81300050），海軍總醫院創新培育基金（CXPY201417）

230001安徽合肥，安徽醫科大學（汪文婧）；100048北京，海軍總醫院呼吸內科（陳旭昕，韓志海）

韓志海，E-mail:hanzhihai@hotmail.com

［注明］汪文婧，陳旭昕:并列第一作者

（2016-05-19 本文編輯:馮 博）