老年人抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)分析

葛文翠，劉 麗 （南華大學(xué)附屬長沙醫(yī)院，湖南長沙410005）

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老年人抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)分析

葛文翠，劉 麗 （南華大學(xué)附屬長沙醫(yī)院，湖南長沙410005）

【摘 要】長期以來，由病原菌引起的各種感染性疾病嚴(yán)重危害著人類的健康和生命．20世紀(jì)40年代，青霉素作為最早被發(fā)現(xiàn)的抗生素，成功解決了臨床上金黃色葡萄球菌感染的難題，是人類治療感染性疾病歷史上一個重大的里程碑．隨后各類抗生素也相繼問世，它們成功終結(jié)了諸如敗血癥、肺炎、結(jié)核病等疾病對人類的致命威脅．基于抗生素在臨床治療疾病上產(chǎn)生的奇跡以及低毒性的優(yōu)點，使得它在臨床上被廣泛應(yīng)用．但由于病原體檢查的滯后性，臨床醫(yī)師選擇抗生素時存在一定的盲目性，且隨著品種的不斷增多，抗生素使用過程中存在不合理使用甚至濫用現(xiàn)象，由此可引發(fā)多個系統(tǒng)的不良反應(yīng)與嚴(yán)重后果．抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)是其中常見的不良反應(yīng)之一，且在老年患者中尤其明顯，有日益增高的趨勢．因此，本研究綜述了老年人抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)，包括病因、發(fā)病機制和高危因素、診斷、治療及預(yù)防等幾個方面，認(rèn)為通過采取干預(yù)措施可有效降低其發(fā)病率．

【關(guān)鍵詞】老年人；抗生素；菌群失調(diào)；綜述

0　引言

抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)是指使用抗生素后發(fā)生的腸道菌群紊亂，主要包括腸道球/桿菌比例失調(diào)、抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）、二重感染等．由于老年人的特殊性，使得抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)在老年人中尤其明顯，如不及時治療，可發(fā)生電解質(zhì)紊亂、二重感染等，甚至導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合癥、多器官功能衰竭，是潛在威脅患者生命的疾病［1］．下面就腸道微生態(tài)、抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)發(fā)生的病因、發(fā)病機制和高危因素、診斷、預(yù)防及治療等幾個方面具體闡述．

1　腸道微生態(tài)

健康人群的胃腸道寄居著數(shù)量和種類繁多的微生物，約為1014個、有上千種，其中以細(xì)菌的數(shù)量最為龐大［2］．按細(xì)菌與宿主的關(guān)系，將其分為三類［3］：①原籍菌，在腸道占絕對種群優(yōu)勢，可與腸道黏膜上皮細(xì)胞緊密接觸并形成菌膜來抵抗病原菌的入侵，對宿主有益．主要為專性厭氧菌，如雙歧桿菌、類桿菌、優(yōu)桿菌和消化球菌；②條件致病菌，為腸道非優(yōu)勢菌群，特定條件下具有侵襲性，對人體有害．主要為兼性厭氧菌，如腸球菌、腸桿菌；③病原菌，多為過路菌，生態(tài)平衡時，這些菌數(shù)量少，不會致病，如果數(shù)量超出正常水平，則可引起人體發(fā)病，如變形桿菌、假單胞菌等．健康人的腸道菌群按一定的比例組合，各菌群間互相制約、互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡．老年人腸道微生態(tài)的特點：腸道菌群隨年齡的變化而變化．老齡化過程中，腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化總趨勢是：乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量減少，腸桿菌科細(xì)菌和腸球菌則增加［4］，使腸道菌群的穩(wěn)定性下降．而應(yīng)用抗生素后，將加劇老年人腸道菌群多樣性下降和活動度降低等情況，使有益菌的數(shù)量減少、活動度下降，從而導(dǎo)致條件致病菌等過度繁殖．伴隨腸道菌群改變的還有，老年人胃腸道代謝吸收減慢、黏膜修復(fù)機制受損、免疫系統(tǒng)功能衰減等．加上老年人基礎(chǔ)疾病多等特點，成為了菌群失調(diào)發(fā)生的高危人群．文獻［5］報道，老年人AAD的患病率可高達(dá)40%．

2　病因及發(fā)病機制

2．1抗生素的種類和使用方法 幾乎所有的抗生素均可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，抗生素對腸道菌群影響與否及影響的程度，取決于以下因素：①抗生素的抗菌譜越廣，受殺滅或抑制的正常菌群也就越多，導(dǎo)致正常菌群腸道定植抗力下降，原來呈弱勢的致病菌成為優(yōu)勢菌，造成菌群失調(diào)．文獻［6］報道，廣譜抗生素引起AAD的概率是窄譜抗生素的10～70倍．引起腸道菌群失調(diào)的常見抗生素有：頭孢菌素類（以第三、四代頭孢菌素為主）、廣譜青霉素類及其酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青酶烯類、克林霉素等．②隨著抗生素腸腔內(nèi)抗菌濃度的升高，它對腸道菌群的影響也就越大．如β?內(nèi)酰胺類抗生素及克林霉素都是通過膽道排泄，腸腔內(nèi)藥物濃度高，對腸道菌群影響顯著［7－8］．③不同的給藥途徑對腸道菌群的影響也不同，口服比靜脈使用更容易發(fā)生菌群失調(diào)［9］，如氨基糖苷類口服給藥時可引起腸道菌群改變，但靜脈給藥時，主要通過尿液排出體外，故對腸道菌群影響小［3］．④長期使用廣譜抗生素時，敏感細(xì)菌被消滅，而不敏感的細(xì)菌或真菌大量繁殖，造成菌群失調(diào)．尤其抗生素應(yīng)用時間≥7 d者，AAD的發(fā)病率明顯增加，可上升至28．9%，而使用時間在7 d以內(nèi)的，AAD的發(fā)病率則明顯下降［10］．⑤由于抗生素抑制或殺滅細(xì)菌的原理各不相同，聯(lián)合應(yīng)用抗生素易破壞腸道菌群的動態(tài)平衡，敏感菌受到抑制，耐藥菌或真菌乘機過度增殖，造成菌群失調(diào)，同時產(chǎn)生毒素引起腸道的炎癥性病理變化而誘發(fā)AAD［11］．

2．2病原菌 最常見的致病菌是艱難梭菌（clostridi?um difficile，CD），文獻［12］報道，15%～39%的AAD由CD引起，幾乎所有的偽膜性腸炎（pseudo membra?nous colitis，PMC）與CD有關(guān)．隨著抗生素的廣泛應(yīng)用（特別是喹諾酮類、頭孢菌素、克林霉素或廣譜青霉素等抗生素），腸道環(huán)境遭到破壞，使得產(chǎn)毒型CD在腸道大量繁殖并釋放毒素，從而引起CD感染，嚴(yán)重者發(fā)展為PMC．一些研究［13］也報道金黃色葡萄球菌、產(chǎn)腸毒素產(chǎn)氣莢膜梭菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和念珠菌屬等病原體可能也會導(dǎo)致抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)，值得臨床關(guān)注．

2．3其他高危因素 老年人在使用抗生素治療感染性疾病時，還有一些因素能破壞腸道菌群的平衡，引起菌群失調(diào)的發(fā)生．①藥物因素：使用抑酸劑、抗腸蠕動藥、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物、激素及抗腫瘤等；②宿主因素：女性，不合理的飲食（如無纖維食物或禁食），并存疾病，免疫低下，既往有抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)的病史；③醫(yī)療干預(yù)措施：施行手術(shù)，留置鼻胃管，灌腸，行內(nèi)鏡檢查等．

3　診斷

抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)的診斷主要依靠相關(guān)抗生素應(yīng)用史、典型癥狀及糞便中細(xì)菌數(shù)量和種類的檢測．

3．1臨床表現(xiàn) 抗生素所致的腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為腹瀉．患者在接受抗生素治療期間或接受抗生素治療后一段時間內(nèi)均可出現(xiàn)腹瀉，以稀水樣便為主，亦可有糊狀便、黏液便、膿血便，有時尚有膜狀物，可伴有不同程度的發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者可引起中毒性休克、中毒性巨結(jié)腸、腸麻痹甚至腸穿孔．

3．2實驗室檢查 菌群分析是腸道菌群失調(diào)的主要檢查方法，包括定性分析和定量分析兩種．①定性分析：以直接涂片法為主，該法通過顯微鏡觀察革蘭染色糞便涂片的菌群像，來估計總細(xì)菌數(shù)和觀察各類細(xì)菌組成比例，可以對腸道菌群失調(diào)作出初步判斷．該法簡便快速，易于被臨床廣泛應(yīng)用，缺點為不能分辨出是何菌種．②定量分析以細(xì)菌培養(yǎng)為主（包括對需氧菌與厭氧菌的培養(yǎng)），是將新鮮糞便直接接種于多種不同的培養(yǎng)基上，對腸道細(xì)菌進行培養(yǎng)并計數(shù)和判斷菌群比例．該法精細(xì)、可靠，但條件要求高，只能培養(yǎng)部分腸道細(xì)菌，不可能對腸道各種細(xì)菌進行培養(yǎng)計數(shù)．③分子生物學(xué)方法：是利用分子生物學(xué)技術(shù)分析腸道菌群的變化．目前用于研究的新技術(shù)有：16s rRNA基因的聚合酶鏈反應(yīng)、變形梯度凝膠電泳、脈沖場凝膠電泳、熒光原位雜交技術(shù)、生物芯片技術(shù)等，這類方法技術(shù)先進、精確可靠，但目前還不能廣泛應(yīng)用于臨床．④病原菌檢測：若存在嚴(yán)重的二重感染，就要特別注意檢測病原菌．其中，CD是引起AAD最常見的致病菌，所以CD是病原菌檢測的重點．但大便厭氧培養(yǎng)對CD檢出率僅約68．2%，因此僅靠培養(yǎng)方法來診斷菌群失調(diào)很困難．目前檢測大便CD毒素A、B是快速診斷艱難梭菌感染的主要手段，該法特異性很好，但敏感性較低，有10%～20%的假陰性［10］，因此對測定結(jié)果要加以分析，綜合評價．若臨床疑診菌群失調(diào)由除CD外的其他細(xì)菌引起時，可以通過糞便直接涂片或?qū)Σ≡w進行培養(yǎng)來診斷．當(dāng)這些病原體在直接涂片或平板培養(yǎng)基生長占優(yōu)勢，再結(jié)合臨床指征就能做出明確診斷．

3．3內(nèi)鏡檢查 結(jié)腸鏡具有簡便快捷的特點，腸道菌群失調(diào)早期可無典型表現(xiàn)，腸黏膜可正常，或輕度充血、水腫．嚴(yán)重者可見到黏膜脆性增強及明顯潰瘍形成，黏膜表面覆有黃白或黃綠色偽膜［14］．若腸鏡下發(fā)現(xiàn)偽膜可確立PMC的診斷，因此結(jié)腸鏡檢查被列為診斷PMC的首選方法，但重癥患者應(yīng)該注意檢驗指征和進鏡深度．

綜上所述，患者若出現(xiàn)下列情況之一可診斷為抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)：第一，使用抗生素過程中出現(xiàn)腹瀉，24 h急性腹瀉次數(shù)≥3次，可伴有大便性狀改變，如水樣便、血便、黏液膿血便或見斑塊條索狀假膜．第二，患者出現(xiàn)腹瀉癥狀時或治療第7天進行糞便培養(yǎng)，糞便培養(yǎng)檢出艱難梭狀芽孢桿菌或其他致病菌．第三，治療前和治療第7天進行大便涂片檢查，糞便采用革蘭染色方法檢測球/桿菌比例（成人參考值為1︰3）診斷菌群失調(diào)．第四，如情況許可行結(jié)腸鏡檢查見腸壁充血、水腫、出血，或見到灰黃（白）色斑塊假膜［15］．

4　預(yù)防及治療

4．1合理應(yīng)用抗生素 抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)的預(yù)防主要在于合理使用抗生素，嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用的適應(yīng)證，盡量選擇小劑量、窄譜、非口服抗生素，避免聯(lián)合及長期使用抗生素；若用藥時間過長時應(yīng)進行腸道菌群監(jiān)測，動態(tài)觀察腸道菌群數(shù)量的變化，從而及時調(diào)整抗生素，必要時采取干預(yù)措施（如在使用抗生素的同時使用微生態(tài)制劑等）來維持腸道菌群平衡．一旦發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)的癥狀、體征，應(yīng)立即停藥．對于癥狀較輕的單純性腹瀉患者，最保守的治療措施是停用抗生素或換成低風(fēng)險抗生素，如氨基糖苷類、磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素或四環(huán)素等；重癥患者可根據(jù)菌群分析、抗菌藥物敏感試驗或其他檢查結(jié)果選擇合適的抗生素［16］．如難辨梭狀芽胞桿菌可用萬古霉素或甲硝唑．

4．2微生態(tài)治療 微生態(tài)制劑是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的正常微生物及其代謝產(chǎn)物和生長促進物質(zhì)所制成的制劑，包括益生菌、益生元和合生元三大類．①益生菌制劑主要是人體的有益菌，可改善宿主腸道菌群生態(tài)平衡，包括活菌、死菌、組分或產(chǎn)物．目前對于益生菌治療及預(yù)防抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)研究較多，常用的活菌制劑有嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、乳酸乳桿菌、芽胞乳桿菌、分叉乳桿菌、糞鏈球菌、大腸埃希菌、類桿菌和枯草桿菌等［17］．隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進步，有一定數(shù)量的文獻肯定了益生菌在預(yù)防及治療抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)方面的積極作用：據(jù)文獻［18］報道，干酪乳桿菌對于預(yù)防老年患者AAD發(fā)生最有效，且目前尚無患者發(fā)生菌血癥或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道；又如董偉毅等［19］對美常安治療AAD的臨床療效進行了研究，提示益生菌治療AAD有較好的效果．②益生元制劑進入腸道后，外源或固有的各菌群通過益生元的促進作用在腸道內(nèi)生長定值從而糾正抗生素引起的菌群失調(diào)．這類物質(zhì)通常是寡糖類，如乳果糖、果寡糖、葡萄糖、半乳糖、大豆糖等［20］．③合生元制劑是益生菌與益生元組合制劑，既可發(fā)揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加該種菌的數(shù)量，使益生菌的作用效果更加顯著而持久來調(diào)節(jié)腸道菌群平衡［21］，如乳酸桿菌制劑．④糞菌移植（fecal bacteria transplantation，F(xiàn)MT）是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的診療．一項糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的研究證實：初次治愈率達(dá)91%，復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染治愈率98%［22］．這種采用腸道微生物直接治療疾病的方法逐漸被人們認(rèn)同．然而，微生態(tài)療法還存在一些不足：微生態(tài)制劑發(fā)揮作用所需劑量無法明確；大部分益生菌制劑不能與抗生素合用，若與之合用可能產(chǎn)生耐藥性；免疫缺陷或抑制的患者使用益生菌的安全性尚無確切結(jié)論；FMT機制尚不明確，有傳播疾病的可能．所以，如何將微生態(tài)療法成功介入老年人抗生素相關(guān)性菌群失衡的防治將成為今后研究重點．

4．3中藥治療 一些文獻報道，中藥可調(diào)節(jié)和改善人體免疫功能，抑制腸道機會菌過度繁殖，促進腸道原籍菌生長代謝，對抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)預(yù)防和治療起到一定作用．目前，經(jīng)過動物實驗及臨床觀察證明以下中藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，如人參、黨參、靈芝、阿膠、五味子、豬苓、枸杞子、刺五加、蟲草、敗醬草、黃芪、女貞子等［23］．其次，在中藥或微生態(tài)制劑治療的基礎(chǔ)上，采用針灸推拿及灌腸治療抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)是中醫(yī)最具特色的療法之一［24］．但使用中醫(yī)療法預(yù)防和治療抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)的效果還須進一步探討和總結(jié)．

4．4支持對癥治療 維持基本生命體征的平穩(wěn)、及時靜脈補液，糾正電解質(zhì)酸堿失衡．對腹瀉較重者可給予止瀉藥物如思密達(dá)等，如有低血壓，可在補充血容量基礎(chǔ)上使用血管活性藥物，根據(jù)病情可輸入血漿、人血白蛋白．用藥時應(yīng)避免使用抑制腸蠕動的藥物，如復(fù)方苯乙哌啶、洛哌丁胺、阿托品、山莨菪堿及阿片類鎮(zhèn)痛劑等［25］．

4．5其他預(yù)防措施 對于菌群失調(diào)高危患者，應(yīng)積極治療原發(fā)病、減少住院時間、減少醫(yī)學(xué)干預(yù)措施、嚴(yán)格控制院內(nèi)感染、避免醫(yī)源性及交叉感染、避免不合理飲食等．同時提高醫(yī)生對抗生素相關(guān)性菌群失調(diào)的認(rèn)識和警惕性，避免誤診、漏診．

5　結(jié)語

抗生素所致的腸道菌群失調(diào)，是抗生素使用過程中的附帶產(chǎn)物，在老年人中尤其明顯，是無法避免的，但可通過有效干預(yù)措施，避免或降低其發(fā)病率．因此，對于老年人使用抗生素治療感染性疾病過程中，我們需嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)證，合理使用抗生素，對菌群失調(diào)的高危患者進行腸道菌群的動態(tài)監(jiān)測，并采取合理的預(yù)防和治療措施，做到及時發(fā)現(xiàn)，及早處理，就能減少副反應(yīng)對人體的傷害，提高整體療效．

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Imbalance of intestinal flora induced by antibiotic in the elderly

GE Wen?Cui，LIU Li
Changsha Hospital Affiliated to University of South China，Chang?sha 410005，China

【Abstract】All kinds of infectious diseases caused by pathogenic bacteria have long been a serious hazard to human health and life．In the forties of the 20th century，penicillin as the earliest discovered antibiotic，has successfully solved the problem of clinical Staphy?lococcus aureus infection，which is a major milestone in the histo?ry of the treatment of infectious diseases．Then all kinds of antibiotics have been published，they have successfully terminated the disease such as sepsis，pneumonia，tuberculosis and other diseases of the deadly threat to human．The advantages of antibiotics in the clinical treatment of the disease，as well as the advantages of low toxicity，which make them widely used in clinical practice．However，due to the lag of pathogen examination，there is a certain blindness in the selection of antibiotics，and with the increasing varieties，there are irrational use and abuse phenomenon in the process of using antibiotics，which can lead to a number of adverse reactions and serious consequences of the system．The imbalance of antibiotic associated bacteria is one of the most com?mon adverse reactions，especially in the elderly patients，which has an increasing trend．Therefore，this review summarizes the elderly people with antibiotic associated bacterial flora imbalance，including the etiology，pathogenesis and risk factors，diagnosis，treatment and prevention，and other aspects，at the same time，it is believed that the incidence of the disease can be effectively reduced by taking effective measures

【Keywords】elderly people；antibiotics；intestinal flora imbal?ance；review

【中圖分類號】R181．32

【文獻標(biāo)識碼】A

文章編號：2095?6894（2016）03?55?04

收稿日期：2016－02－03；接受日期：2016－02－20

作者簡介：葛文翠．碩士在讀．研究方向：胃腸病學(xué)．E?mail：gwc20161 ＠126．com

通訊作者：劉 麗．E?mail：931218687＠qq．com