特發(fā)性肺纖維化中TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用機(jī)制研究進(jìn)展

邱　靜　孫　建　李萬(wàn)成

?

·綜述·

特發(fā)性肺纖維化中TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用機(jī)制研究進(jìn)展

邱靜1孫建2李萬(wàn)成2

肺纖維化，特發(fā)性；TGF-β1；上皮細(xì)胞間質(zhì)；轉(zhuǎn)化

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化間質(zhì)性肺炎，為臨床最常見(jiàn)的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)，其特征性病理改變類型為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)[1-2]。IPF病理特點(diǎn)為Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生，肌纖維母細(xì)胞聚集以及肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑[3]。目前認(rèn)為IPF起源與肺泡上皮反復(fù)發(fā)生微小損傷后的異常修復(fù)有關(guān)。反復(fù)的微小損傷導(dǎo)致肺泡上皮異常激活，產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子和趨化因子誘導(dǎo)纖維形成及間質(zhì)細(xì)胞增殖[4-5]。IPF中成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞主要通過(guò)EMT過(guò)程產(chǎn)生。EMT是指完全分化上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞表型改變轉(zhuǎn)化為完全分化間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，主要轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo) EMT的發(fā)生以及協(xié)同其他細(xì)胞因子如血小板源生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等參與肺纖維化的形成[7-8]。現(xiàn)對(duì)其在IPF中誘導(dǎo)EMT過(guò)程作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

一、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)

EMT是指完全分化上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序?qū)е录?xì)胞表型改變轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)EMT過(guò)程上皮細(xì)胞失去極性，標(biāo)志物丟失或下調(diào)，細(xì)胞骨架重建，獲得成纖維細(xì)胞形態(tài)，具有可移動(dòng)性和侵襲性。EMT分為3型：1型EMT與胚胎植入、發(fā)育和器官形成相關(guān)，也能通過(guò)EMT逆轉(zhuǎn)產(chǎn)生新的上皮；2型EMT與損傷修復(fù)、組織再生和器官纖維化相關(guān)，在創(chuàng)傷和炎癥損傷后產(chǎn)生成纖維細(xì)胞和其他相關(guān)細(xì)胞重構(gòu)組織；3型EMT出現(xiàn)于新生的細(xì)胞，與腫瘤形成和轉(zhuǎn)移有關(guān)，由癌基因通路介導(dǎo)[9]。

EMT發(fā)生時(shí)上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)缺失或下調(diào)，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)[10]。上皮細(xì)胞標(biāo)志物主要有：E-鈣粘素(E-cadherin, E-cad)，緊密連接蛋白1(zonula occludens-1, ZO-1)。間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物主要有：α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SM A )、波形蛋白(vimentin)、Ⅰ型膠原蛋白(col type I)、纖維連接蛋白(fibronectin)、纖維狀肌動(dòng)蛋白(F-actin)[11]。

上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞間黏附機(jī)制相互連接，E-cad為上皮細(xì)胞間緊密連接的重要成分，可保持細(xì)胞完整性和極性。EMT早期E-cad表達(dá)受限，導(dǎo)致細(xì)胞間緊密連接受損，上皮細(xì)胞黏附性減弱，遷徙性增強(qiáng)。細(xì)胞骨架重排，新表型蛋白α-SMA、vimentin等表達(dá)，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，類似成纖維細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞。這些改變導(dǎo)致細(xì)胞遷徙、收縮能力增強(qiáng)[12]。

二、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β, TGF-β1)

TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix, ECM )合成及損傷修復(fù)方面起著重要作用[13]。可由血小板、上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，肺內(nèi)的 TGF-β1 主要由肺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌。哺乳動(dòng)物中TGF-β家族含有3個(gè)亞型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它們通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。目前發(fā)現(xiàn)與TGF-β具有特異性結(jié)合的受體有3類：即 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ[14]。Ⅰ、Ⅱ型受體為跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，細(xì)胞對(duì)TGF-β剌激的應(yīng)答主要依賴于Ⅰ、Ⅱ型受體間的相互作用。TGF-β與TGF-βRⅠ、Ⅱ結(jié)合形成聚體復(fù)合物，TGF-βRⅡ連接TGF-βRⅠ與TGF-β，TGF-βRⅠ負(fù)責(zé)傳遞TGF-β信息[15]。

TGF-β1由Assoian等1985年首次在人血小板中分離出來(lái)。活化的TGF-β1相對(duì)分子量為25×103的多肽，由2條相對(duì)分子量為11×103，含有112個(gè)氨基酸構(gòu)成的單鏈通過(guò)二硫鍵結(jié)合而成[16]。其主要作用為：促進(jìn)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞合成膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，趨化并促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖及成熟分化，抗炎和促進(jìn)損傷修復(fù)[17]。

三、TGF-β1與EMT

TGF-β1被證實(shí)是肺纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子。用TGF-β1處理肺上皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cad等表達(dá)下調(diào)，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA等表達(dá)上調(diào)。而細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生改變，上皮細(xì)胞間連接減少，細(xì)胞成紡錘體樣[18]，上皮細(xì)胞發(fā)生EMT。證明TGF-β1可誘導(dǎo)EMT，在肺纖維化中起重要作用[19]。其誘導(dǎo)EMT信號(hào)傳導(dǎo)通路主要有Smad蛋白依賴型和非Smad蛋白依賴型。

1. Smad蛋白依賴型信號(hào)傳導(dǎo)通路: Smad蛋白是近年發(fā)現(xiàn)參與TGF-β信號(hào)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的一類信號(hào)蛋白[20]。哺乳動(dòng)物中有8種Smad蛋白，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為3類：①受體調(diào)節(jié)型Smad蛋白(R-Smads)，包括Smad1、2、3、5、8；②共同中介型Smad蛋白(Co-Smads),包括Smad4；③受體抑制性Smad蛋白(I-Smads)，包括Smad6、7[21]。

TGF-β1信號(hào)由Smad蛋白從細(xì)胞漿傳到細(xì)胞核，與其他轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄[22]。信號(hào)傳導(dǎo)中，TGF-β1首先與TGF-βRⅡ結(jié)合形成二聚體復(fù)合物，然后與TGF-βRⅠ結(jié)合形成四聚體復(fù)合物，從而激活TGF-βRⅠ。TGF-βRⅠ與Smad2、3蛋白結(jié)合使其磷酸化，導(dǎo)致其活化。活化的Smad2、3蛋白與Smad4蛋白結(jié)合成為復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中參與靶基因調(diào)節(jié)。Smad6、7蛋白可與TGF-βRⅠ結(jié)合，抑制Smad2、3蛋白活化，從而阻止TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)[23-25]。高潔等[26]通過(guò)給Smad3基因敲除大鼠注射活性TGF-β1，證明其可阻礙TGF-β1誘導(dǎo)組織蛋白酶抑制劑(TMP-1)表達(dá)，從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。徐國(guó)萍等[27]實(shí)驗(yàn)證明TGF-β1可在體外誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機(jī)制與Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。

2. 非Smad蛋白依賴型傳導(dǎo)通路

非Smad蛋白依賴型傳導(dǎo)通路主要包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路、Rho/ROCK通路、Wnt/Wingless信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體( peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)等。

(1)MAPK通路: MAPK通路是非Smad蛋白依賴型通路中最重要的一條途徑。其信號(hào)傳導(dǎo)途徑由絲/蘇氨酸蛋白激酶組成，通過(guò)MAPKKK-MAPKK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)逐級(jí)磷酸化，將信號(hào)從細(xì)胞外傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞核中，從而調(diào)控基因表達(dá)及細(xì)胞周期。 MAPK包括：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK/JNK)、p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinasep, p38MAPK)、ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶 1 (big MAP kinase1, BMK1) ，其中p38MAPK與肺纖維化關(guān)系密切[21-22]。

MAPK誘導(dǎo)EMT過(guò)程機(jī)制可能有：①TGF-β激活TGF-β受體復(fù)合物時(shí)，導(dǎo)致p38MAPK逐級(jí)活化，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因ATF-2和ELK-1調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控EMT蛋白表達(dá)；②TNF受體結(jié)合蛋白6與TGF-β聯(lián)合激酶1(TAK1)通過(guò)TGF-βRⅠ泛素化激活，Smad7蛋白連接TGF-βRⅠ與p38MAPK、TAK1、JNK并激活因子，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和c-Fos，從而調(diào)控EMT[24]。

(2)Rho/ROCK通路： Rho蛋白是Ras超家族中最早克隆出來(lái)的蛋白，具有GTP酶活性，被稱為Rho GTP酶。ROCK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，為Rho下游效應(yīng)分子[24]。Rho調(diào)控細(xì)胞骨架蛋白，細(xì)胞黏附及能動(dòng)性、促進(jìn)應(yīng)力纖維形成。Rho通過(guò)多種細(xì)胞因子調(diào)控，激活劑為：鳥(niǎo)苷酸交換蛋白(GEF)；抑制劑為：GTP酶激活蛋白、GDP解離抑制因子( GDP dissociation inhibitor, GDI)。

正常情況下Rho與GDI結(jié)合成無(wú)活性復(fù)合物,當(dāng)受到細(xì)胞外信號(hào)刺激時(shí)，GEF催化Rho活化，Rho從復(fù)合物中解離，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，將信號(hào)傳遞給ROCK，其絲氨酸/蘇氨酸磷酸化激活，活化ROCK誘導(dǎo)肌球蛋白磷酸酶磷酸化而失去活性，解除對(duì)MLC脫磷酸化作用，使胞漿中MLC磷酸化水平上調(diào)。MLC磷酸化水平在平滑肌細(xì)胞中決定細(xì)胞收縮功能，在非平滑肌細(xì)胞中控制肌動(dòng)蛋白微絲骨架聚合動(dòng)力學(xué)。Rho/ROCK通路通過(guò)調(diào)節(jié)微絲骨架參與EMT過(guò)程[29]。劉小賢[30]的研究證明Rho/ROCK通路參與了TGF-β1介導(dǎo)的上皮細(xì)胞EMT過(guò)程。

(3) Wnt/Wingless信號(hào)通路： Wnt/Wingless與多種生長(zhǎng)因子共同作用參與EMT過(guò)程，其中包括TGF-β1。Wnt蛋白本身不能誘導(dǎo)EMT，主要通過(guò)β-catenin調(diào)節(jié)。其可抑制Wnt蛋白重要成分GSK-3，導(dǎo)致細(xì)胞中β-catenin大量積聚，上皮細(xì)胞E-cad表達(dá)下調(diào)，從而調(diào)控EMT過(guò)程[31-32]。

(4) 過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)：PPAR是近年發(fā)現(xiàn)的一種G蛋白偶聯(lián)受體，研究發(fā)現(xiàn)PPAR可使A549細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程。Sun等[32]實(shí)驗(yàn)證明PPAR-γ可使上皮細(xì)胞E-cad表達(dá)下調(diào)，減少結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、Ⅰ型膠原的生成。PPAR調(diào)節(jié)EMT的具體機(jī)制目前仍不明確，有待進(jìn)一步研究。

(5)核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)： NF-κB是一種多功能的核轉(zhuǎn)錄因子,為調(diào)控免疫反應(yīng)和炎癥的主要核轉(zhuǎn)錄因子之一。核轉(zhuǎn)錄因子包括Snail家族、HLH家族、ZEB家族[33-34]。Snail為鋅指轉(zhuǎn)錄因子，由Snail1、Snail2、Snail3組成；ZEB主要包括ZEB-1與ZEB-2[35]。研究表明，NF-κB可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Snail、ZEB-1和ZEB-2的表達(dá)從而使上皮橋粒斑蛋白和E-cadherin基因的表達(dá)下調(diào),同時(shí)誘導(dǎo)Vimentin間質(zhì)特定基因的表達(dá)上調(diào),從而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[36]。

IPF為不可逆疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭，是呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重慢性疾病之一。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前缺乏有效的治療手段及治療藥物。TGF-β1誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)在IPF中其著重要作用，EMT分子機(jī)制及抑制機(jī)制還未完全清楚，加強(qiáng)對(duì)上述作用機(jī)制及其他未發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制深入研究可為臨床治療提供新的藥物作用靶點(diǎn)及新的治療手段。

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(本文編輯：張大春)

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四川省科技廳基金資助項(xiàng)目(2014JY0176)

610500 成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1

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R563

A

2015-6-10)