結(jié)核病易感基因的研究現(xiàn)狀

楊春娥　馮喜英　久　太

?

·綜述·

結(jié)核病易感基因的研究現(xiàn)狀

楊春娥1馮喜英2久太2

結(jié)核病；結(jié)核易感染基因；易感性

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及肺、胸膜、脊柱、腸道等多個(gè)臟器，以肺部受累形成肺結(jié)核(pulrnonary tuberculosis)最為常見。痰檢結(jié)核桿菌陽性的患者為結(jié)核病重要的傳染源[1]。生活中大多數(shù)人都接觸過結(jié)核桿菌，但人體感染結(jié)核菌后不一定均發(fā)展為臨床患者。有研究表明世界上有1/3的人口曾經(jīng)感染了結(jié)核桿菌，但只有1/10的感染者發(fā)展為臨床患者[2]。這也表明結(jié)核病存在易感人群及易感性。若能早期及時(shí)診斷，并予合理規(guī)范化治療，大多數(shù)患者可獲臨床痊愈。多年來在異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇一線抗結(jié)核藥物的聯(lián)合化學(xué)治療的情況下，結(jié)核病曾一度得到較好的控制。但近年來因耐藥菌產(chǎn)生、機(jī)體本身患有糖尿病、自身免疫患者長(zhǎng)期口服激素所致免疫低下或感染人類獲得性免疫缺陷病毒即(human immunodeficiency virus, HIV)所致免疫缺陷等原因，使結(jié)核病的發(fā)病率有抬頭的趨。曾一度得到控制的結(jié)核病再次嚴(yán)重威脅人類的健康，陳舊性結(jié)核復(fù)燃及耐藥菌的產(chǎn)生和目前無新藥治療結(jié)核病、抗結(jié)核藥物的副作用等問題的出現(xiàn)給人類提出了挑戰(zhàn)。為進(jìn)一步明確結(jié)核的發(fā)生發(fā)展過程及尋找更佳的結(jié)核病預(yù)防、治療方案，人類開始著手于結(jié)核病相關(guān)基因的研究。其中關(guān)于結(jié)核病易感基因的單核苷酸多肽性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphisms, SNP)的研究也成為熱點(diǎn)。現(xiàn)就近年來研究較多的甘露糖結(jié)合凝聚素(mannose-binding lectin, MBL)基因、維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)基因、自然抗性相關(guān)巨細(xì)胞蛋白1(natural resistance associated macrophage protein 1, NRAMP1)基因、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、MBL基因

1. MBL基因的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能:人類 MBL 基因位于染色體10q11-q21上，有MBL1和MBL2基因， MBL1是偽基因，只有MBL2基因能夠編碼蛋白質(zhì)。MBL2由四個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼N- 端富含半胱氨酸區(qū)、頸區(qū)、糖原識(shí)別區(qū)(CRD)和膠原樣區(qū)(CLD)。其中N - 端參與肽鏈亞單位間N-端二硫鍵形成，膠原樣區(qū)參與免疫調(diào)理作用，且MBL結(jié)合絲氨酸蛋白酶(MBL association serine protease, MASP )而激活補(bǔ)體。頸區(qū)與穩(wěn)定亞單位的結(jié)構(gòu)有關(guān)；CRD是MBL蛋白質(zhì)發(fā)揮生理效應(yīng)的基礎(chǔ)。MBL主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)分泌入血，主要存在于血漿，也可游離存在。其生物學(xué)效應(yīng)主要包括: ①識(shí)別糖配體，MBL的CRD是識(shí)別配體糖結(jié)構(gòu)的功能區(qū);②介導(dǎo)補(bǔ)體激活作用，MBL可活化補(bǔ)體系統(tǒng)的膠凝素，MBL啟動(dòng)補(bǔ)體系統(tǒng)活化與絲氨酸蛋白酶(MASP-1和MASP-2)有關(guān) 。甘露糖配體-MBL-MASP-2構(gòu)成的復(fù)合體，可活化補(bǔ)體C4、C2，形成C3轉(zhuǎn)換酶。MASP-1連接的復(fù)合物，可直接裂解C3，產(chǎn)生C3b。C3轉(zhuǎn)化酶和C3b均可激活C5轉(zhuǎn)化酶，進(jìn)入補(bǔ)體激活途徑的共同末端通路，形成膜攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞膜溶破。MBL-MASPs 活化補(bǔ)體的途徑又稱為 MBL 途徑或凝集素途徑，補(bǔ)體通過此途徑在病原體或細(xì)胞表面活化，發(fā)揮殺菌、溶解病原體和調(diào)理吞噬等免疫防御作用[3];③促進(jìn)吞噬、免疫調(diào)理作用，MBL 又稱膠凝素受體，有較強(qiáng)的親和力。MBL 能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，加速殺滅病原微生物，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。MBL 能與單核巨噬細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合，直接調(diào)理吞噬作用,吸附、吞噬、殺滅病原微生物;④精卵識(shí)別的信號(hào)受體之一。精卵識(shí)別的關(guān)鍵是精子膜表面的糖蛋白或相連的糖基與卵細(xì)胞上糖基或糖蛋白相結(jié)合。卵細(xì)胞透明帶蛋白的糖基末端是D-甘露糖殘基，該殘基可誘導(dǎo)精子發(fā)生頂體反應(yīng)。

2. MBL基因與結(jié)核病：MBL為C型凝聚素超級(jí)家族的亞家族成員之一，為美國(guó)學(xué)者M(jìn)iller在1968年所發(fā)現(xiàn)，其最早是從兔肝臟中提煉出來的。MBL基因通過介導(dǎo)補(bǔ)體激活、促進(jìn)吞噬、免疫調(diào)理作用參與結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展。研究表明MBL基因在結(jié)核病的易感方面表現(xiàn)出多態(tài)性，它的多肽性與結(jié)核易感性的相關(guān)性在不同種族、不同民族中所得到的結(jié)果不一致，甚至有完全相反的結(jié)果。現(xiàn)研究較多的SNP位點(diǎn)有結(jié)構(gòu)區(qū)的+223D/A(rs5030737)、+230B/A(rs1800450)、+239C/A(rs1800451)和啟動(dòng)區(qū)的-550H/L(rs11003125)、-221X/Y(rs7096206)、+4P/Q(rs7095891)。關(guān)于rs1800450位點(diǎn)，有報(bào)道指出非裔美國(guó)人和印度人肺結(jié)核患者該位點(diǎn)等位基因的突變率明顯高于對(duì)照組[4-5]。李宇等[6]研究得出在MBL基因該位點(diǎn)AA基因型與新疆漢族人群結(jié)核病負(fù)呈相關(guān)，其可能為新疆漢族人群結(jié)核病的抵抗基因。Shi等[7]通過meta分析得出該位點(diǎn)攜帶B等位基因時(shí)患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。但也有人研究得到相反的結(jié)果，方桂興等[8]研究得到廣西壯族人群對(duì)照組與結(jié)核病組MBL突變等位基因(B等位基因)頻率分別為33.3%和35.1%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,rs1800450位點(diǎn)突變可能不是廣西壯族人群肺結(jié)核病發(fā)病的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素。關(guān)于rs7095896，劉一典等[9]研究表明MBL基因P/Q位點(diǎn)可能與中國(guó)漢族人群耐藥結(jié)核病的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。而Shi等[7]通過meta分析得出P/Q位點(diǎn)多態(tài)性可能與中國(guó)人口結(jié)核病易感性無關(guān)。孫冰等[10]采用肺結(jié)核核心家系資料進(jìn)行研究，通過對(duì)158例肺結(jié)核患者及患者生物學(xué)父母316名健康者為對(duì)照組的研究得出MBL與肺結(jié)核相關(guān)聯(lián)。近年越來多的研究者關(guān)注并著手于該基因的研究，但因MBL基因突變位點(diǎn)多，而且從已有研究結(jié)果來看在不同的人群中表現(xiàn)不同，因此其多態(tài)性還不能被完全確認(rèn)與結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展之間有關(guān)，仍需要大樣本重復(fù)試驗(yàn)來驗(yàn)證。

二、VDR基因

1. VDR基因的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能:人類VDR基因位于染色體12q13.11上，全長(zhǎng)約75～80 kb，由11個(gè)外顯子及多個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成。VDR存在5個(gè)功能區(qū)即A/B區(qū)、C區(qū)、D區(qū)、E區(qū)、F區(qū)。A/B區(qū)：為不依賴配體的組織、細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄激活的自我調(diào)節(jié)功能區(qū)。C區(qū)：參與DNA序列的識(shí)別也可參與二聚體的形成。D區(qū)：可能與核受體的定位有關(guān)。E區(qū)：配體結(jié)合、也參與二聚體的形成和識(shí)別DNA.F區(qū)的功能目前尚未明確。

2. VDR基因與結(jié)核病:VDR是激素受體超家族中的一員，維生素D是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，其代謝與巨噬細(xì)胞的活化關(guān)系密切，VDR基因過高或過低的表達(dá)均可對(duì)其功能產(chǎn)生廣泛的影響,導(dǎo)致各種疾病,包括癌癥、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病和肺結(jié)核等。此外維生素D代謝產(chǎn)物1，25-(OH)2D3可激活單核細(xì)胞并刺激免疫反應(yīng)，還有對(duì)體內(nèi)鈣平衡的調(diào)節(jié)作用及配體-綁定對(duì)免疫和細(xì)胞周期控制作用。結(jié)核患者肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的1，25-(OH)2D3可能參與了機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生的宿主免疫反應(yīng)應(yīng)答。VDR基因存在多態(tài)性可影響轉(zhuǎn)錄和翻譯蛋白，最終影響蛋白的功能。推斷這種多肽性可能影響人體對(duì)結(jié)核病的易感性。近年來對(duì)VDR基因多態(tài)性在不同種族、民族中做了很多研究。目前對(duì)該基因SNP位點(diǎn)研究較多的有FOK1(rs2228570)、Taq1(rs731236)等。Roth等[11]研究發(fā)現(xiàn)被研究的秘魯人中具有Fold．FF或者Taq1-Tt基因型的患者痰培養(yǎng)和金胺染色轉(zhuǎn)換速度比不具備上述基因型的顯著增加。Olescn等[12]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)聯(lián)合種族因素時(shí)幾內(nèi)亞人群VDR的多態(tài)性與患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)呈相關(guān)性。國(guó)內(nèi)很多學(xué)者也完成了很多VDR基因多態(tài)性與結(jié)核相關(guān)性的研究，Liu等[13]研究認(rèn)為VDR基因Taq1的多態(tài)性與結(jié)核病可能并無相關(guān)性。VDR基因是結(jié)核易感基因的候選基因之一，隨著人們對(duì)基因組學(xué)的關(guān)注，對(duì)VDR基因多態(tài)性與結(jié)核病易感是否相關(guān)的研究越來越多。但從已有的研究結(jié)果來看VDR基因的多態(tài)性是否與結(jié)核易感性具有相關(guān)性仍然沒有一個(gè)確定的說法。為進(jìn)一步證實(shí)，尚需要更多更科學(xué)的研究。

三、NRAMP1基因

1. NRAMP1基因的結(jié)構(gòu)和功能: 人類NRAMP1基因位于染色體2q35上，至少由15個(gè)外顯子和多個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，可編碼一個(gè)有550個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。NRAMP1有一個(gè)糖基化胞外區(qū)和多個(gè)疏水性跨膜區(qū)，跨膜區(qū)間有一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)功能區(qū)。

2. NRAMP1基因與結(jié)核病: NRAMP1最早是在小鼠中被發(fā)現(xiàn)。人類NRAMP1基因最早是屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族的成員之一，存在于吞噬小體膜上，尤其是巨噬細(xì)胞膜的吞噬小體上。它是決定巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)離子如二價(jià)鐵離子的重要基因之一，可將離子轉(zhuǎn)運(yùn)至吞噬小體外使病原菌無法形成防御酶系統(tǒng)[14]。NRAMP1基因是目前所研究的結(jié)核易感基因的候選基因之一。其多態(tài)性與結(jié)核分枝桿菌感染的易感性受到國(guó)內(nèi)外研究者的密切關(guān)注。目前研究較多的位點(diǎn)有3′UTR(rs17235416)、D543N(rs17235409)、5′(GT)n(rs7573065)、INT4(rs3731865)位點(diǎn)。Stagas等[15]的研究發(fā)現(xiàn)NRAMP1對(duì)開放性肺結(jié)核的易感性有影響。但該研究的樣本量少，為確定該結(jié)果仍需更多更大樣本量的進(jìn)一步證實(shí)。國(guó)內(nèi)也有較多該基因SNP位點(diǎn)的相關(guān)研究，Wu等[16]研究發(fā)現(xiàn)NRANP1基因3′UTR的多肽性與哈薩克族人結(jié)核病易感性有相關(guān)性。也有研究者通過Mata分析發(fā)現(xiàn)目前研究較多的3′UTR、D543N、5′(GT)n、INT4位點(diǎn)的多態(tài)性均與歐州人結(jié)核病易感性無相關(guān)性，但前3個(gè)位點(diǎn)與亞洲人結(jié)核易感性有相關(guān)性，后3個(gè)位點(diǎn)與非洲人得結(jié)核易感性有相關(guān)性[17]。目前NRAMP1基因的研究仍處于初始階段，其多肽性與結(jié)核的易感性是否相關(guān)，而且在不同種族也不相同，仍需進(jìn)行更多的研究。

四、HLA基因

1. HLA基因的結(jié)構(gòu)和功能: 人類HLA基因位于染色體6p21．31區(qū)域，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表現(xiàn)為多基因性和多肽性，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類3個(gè)基因區(qū)。Ⅰ類基因區(qū)遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)一端，經(jīng)典的HLAI類基因包括HLA-A、HLA-B、HLA-C,它們編碼相應(yīng)的Ⅰ類分子的重鏈，此外還有HLA-E、HLA-F、HLA-G等非經(jīng)典的Ⅰ類基因。Ⅱ類基因區(qū)靠近著絲點(diǎn)端，包括HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ，它們的編碼產(chǎn)物均是雙鏈即α、β分子。Ⅲ類基因位于Ⅰ類和Ⅱ類之間，包括編碼某些補(bǔ)體(C2、C4Bf)基因，細(xì)胞因子(TNF-α、LT)以及熱休克蛋白70(HSP70)等。HLAI類和Ⅱ類分子通過提呈抗原肽來激活T細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。Ⅰ類參與外源性抗原識(shí)別，Ⅱ類參與內(nèi)源性抗原識(shí)別。

2. HLA基因與結(jié)核病: HLA主要通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫在結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展中起作用。國(guó)內(nèi)外許多研究得出HLA的多態(tài)性與結(jié)核病的易感性存在種族、地區(qū)差異。關(guān)于HLA-I類基因，Pospelov等[18]研究得出不同地區(qū)結(jié)核患者所表達(dá)的HLA-B13和HLA-B12兩種不同類型的抗原。李紅等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)HLA-A*2可能是肺結(jié)核的易感基因，HLA-A*24基因可能是肺結(jié)核患者發(fā)病的拮抗基因。HLA-Ⅱ類基因目前研究得也較多，王喜等[20]研究得出HLA-DRBl*11、HLA-DQBl*0201基因是新疆維吾爾族人結(jié)核病患病的易感基因。劉彩玉等[21]研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRBl*12基因可能是新疆漢族人的結(jié)核病易感基因，HLA-DRBl*11可能是新疆漢族人結(jié)核病患病的保護(hù)基因。關(guān)于HLA-BB1*11與結(jié)核病的相關(guān)性所得的結(jié)果與王喜等研究所得到的結(jié)果相反，這可能是因?yàn)榉N族的差異所致。目前對(duì)于HLA-Ⅲ類基因與結(jié)核易感性的相關(guān)性研究相對(duì)較少，但近年來也開始受到關(guān)注[22]。Ates等[23]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與土耳其人結(jié)核病易感性不相關(guān)。由于HLA基因存在復(fù)等位基因、多基因性、共顯性等遺傳學(xué)基礎(chǔ)致該基因有高度多態(tài)性，使得HLA基因多態(tài)性與結(jié)核病易感性的研究較為困難。雖然HLA基因目前研究較多，但缺乏多個(gè)等位基因的和單倍體型方面的研究。

五、結(jié)語

目前結(jié)核病的疫情已十分嚴(yán)重，結(jié)核的患病率高、陳舊性結(jié)核的再活動(dòng)、結(jié)核菌的耐藥以及抗結(jié)核藥物的副作用特別是對(duì)肝腎功能損害等給臨床工作者帶來治療上的重重困難。結(jié)核病基因方向的研究仍處于起始階段。MBL、NRAMP1、VDR、HLA基因雖是眾多結(jié)核病候選基因中目前研究較多的，但這些基因的多態(tài)性是否與結(jié)核病相關(guān)仍沒有一個(gè)定論。這些基因的多態(tài)性在不同種族，不同地域，不同民族的研究中所得到的結(jié)果也不相同，有的甚至完全相反。基因SNP位點(diǎn)多態(tài)性可能受不同民族、地理和其他因素影響。不同種族之間的遺傳背景的差異也可導(dǎo)致出現(xiàn)完全不同的基因型頻率分布。同時(shí)這些差異可能與實(shí)驗(yàn)方法、樣本含量、對(duì)照組的來源、入選標(biāo)準(zhǔn)及不同的技術(shù)因素也有關(guān)。此外大多數(shù)的研究報(bào)道都局限于民族、地區(qū)。因此這些基因的突變或其編碼的蛋白是否與結(jié)核的發(fā)生發(fā)展有關(guān)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。相信未來這些研究可為結(jié)核病的早期診斷、個(gè)體化治療及新藥的開發(fā)等提供新的思路和理論依據(jù)。

1方源揚(yáng), 劉國(guó)強(qiáng), 黃顯聰, 等. 景東縣2004-2013年肺結(jié)核防治的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(1)： 36-40.

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(本文編輯：黃紅稷)

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馮喜英，Email: Xiying.feng@aliyun.com

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2015-11-04)