降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義

張　娜　孫耕耘

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降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義

張娜孫耕耘

降鈣素原;非感染性疾病;臨床意義

自20世紀90年代Assicot等[1]首次報道血清降鈣素原(procalcitonin, PCT)在膿毒血癥患者中明顯升高以來，降鈣素原作為一種新型的炎性標志物，已在臨床得到廣泛應用，諸多研究已經證實了PCT對膿毒癥等感染性疾病中的診斷意義及價值[2]，其在非感染性疾病中的臨床意義也逐步引起人們關注。現就降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義做一簡要概述。

一、PCT概述

PCT 是降鈣素的前肽物質，無激素活性，由11號染色體的降鈣素-I( CALC-I) 基因編碼其mRNA，通常在甲狀腺濾泡旁細胞里合成并降解成有激素活性的降鈣素，所以在正常個體中檢測不到PCT的存在(PCT<0.1 ng/ml)。然而，在膿毒癥或炎性狀態下，PCT是由甲狀腺細胞以外的細胞合成和分泌。研究表明內毒素、TNF、IL-6、IL-1等炎癥因子可誘導PCT的產生和釋放，但 PCT 不能刺激TNF-α及IL-1β表達, 因此PCT可能僅是一種次級炎癥介質, 可放大并加重炎癥反應過程, 但不能啟動炎癥反應。PCT在感染4 h后即可檢測到，6 h 后急劇上升，并在 6～24 h 維持該水平，不會降解為降鈣素，在體內較穩定，半衰期為 25～30 h[3]。體內PCT的濃度主要取決于其新生成和血漿中衰竭的平衡，經腎排出很少，所以即使在腎功能不全或腎衰的患者，體內PCT的水平也不會明顯升高。

二、PCT在非感染性疾病中的臨床意義

1. 腫瘤：甲狀腺髓質細胞癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性腫瘤，占甲狀腺癌的5%。降鈣素在診斷MTC時有較高的準確性，但它容易分解不易保存，還有報道降鈣素陰性的MTC患者[4]。近來研究顯示PCT對診斷MTC及判斷其復發等方面有較高價值。Machens等[5]對112例術前檢測PCT的MTC患者進行回顧性研究，結果顯示有107例PCT超過0.1 ng/ml，以0.1 ng/ml為閾值，診斷MTC的ROC面積為0.94，且隨PCT水平升高其治愈率也逐漸降低。在判斷MTC的復發及轉移方面，Algeciras等[6]對92例MTC及42例已治愈MTC患者分別進行了PCT的測定，結果表明已治愈者血清PCT均正常，而復發或癌轉移的血清PCT水平較新確診的MTC患者有明顯升高：241.7 ng/mlvs. 13.8 ng/ml，以0.16 ng/ml為閾值，將其作為判斷MTC復發的靈敏度、特異度可達91%、96% 。

早在1986年，Cate等[7]就已發現小細胞肺癌患者有PCT的產生。Patout等[8]對147例原發性肺癌患者的血清PCT進行分析，發現血清PCT水平大于0.15 ng/ml是肺癌含神經內分泌成分的獨立風險因素(HR=5.809)。小細胞肺癌、含神經內分泌成分的大細胞肺癌患者的血清PCT分別為0.33 ng/ml(0.11～0.99)、6.79 ng/ml(0.057～14.58)，而鱗癌和腺癌患者均低于0.1 ng/ml。但PCT并不適宜作為診斷含神經內分泌成分肺癌的有用標志物。以0.15 ng/ml為截斷值，其診斷含神經內分泌肺癌的靈敏度僅為63.8%、特異度為71.9%。血清PCT也是判斷肺癌不良預后的獨立因素，不論何種肺癌組織學類型，當肺癌肝轉移時血清PCT會更高，平均水平為0.37 ng/ml(0.10～1.37)；當PCT高于0.15 ng/ml時其生存時間也明顯縮短 91 d(95%CI: 53～129)vs. 353 d(95%CI: 238～468)。

部分腫瘤的發生常與慢性炎癥有關，長期局部慢性炎癥可導致DNA的損傷與突變，其中炎癥因子TNF-α、IL-1β及IL-6起到重要作用[9]。結直腸癌的發生常常與慢性炎癥腸病有關，研究顯示，PCT較高的男性健康個體，未來患結直腸癌的可能性增高，這可能與TNF-α、IL-1β及IL-6能夠誘導PCT的產生有關[10]。

發熱是由各種因素刺激機體的單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞等釋放內生致熱原(IL-1、IL-6、TNF-α)，從而導致體溫升高。感染、藥物、腫瘤本身等是導致癌癥患者體溫升高的常見原因。有研究表明發熱是影響腫瘤患者體內PCT水平主要因素之一[11]，在一些因癌性發熱的患者中發現其血清PCT水平也會升高，平均水平為0.67 ng/ml[12]。

2.自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損傷所引起的一種疾病。研究表明PCT在系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎等多數自身免疫性疾病及其活動期中均無明顯變化，但在以下幾種自身免疫性疾病中有較明顯升高[13]。

川崎病是一種發病機制尚未明確的急性發熱性疾病，其病理變化為全身性血管炎，好發于冠狀動脈，已取代風濕熱成為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一。Yasunori等[14]首次發現川崎病患兒血清PCT水平明顯升高。臨床早期應用大量丙種球蛋白可降低冠脈損害的發生率，但仍有部分患兒對丙種球蛋白不敏感。研究發現 PCT可作為預測川崎病患兒發生冠狀動脈損害(包括對丙種球蛋白不敏感的患兒)的一項有價值的指標，以0.5 ng/ml為閾值，PCT預測冠狀動脈病變的靈敏度為67%，特異度為64%[15]。

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結腸炎與克羅恩病，PCT水平在判斷炎癥性腸病的嚴重程度中有重要意義。袁柏思等[16]根據ROC曲線，選取PCT=0.1 ng/ml作為判斷重度潰瘍性結腸炎的最佳截斷值，其靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為90.91%、80.00%、71.43%和94.12%。對克羅恩病患者的前瞻性研究顯示，血清PCT水平與克羅恩病的疾病活動指數、C-反應蛋白水平、內鏡下評分及核磁共振結腸成像評分均呈正相關，0.14 ng/ml可作為判斷重度克羅恩病的最佳截斷值[17]。

有報道成人Still病、韋格納肉芽腫、肺出血-腎炎綜合征患者在非感染情況下也會出現PCT的明顯升高[18]。

3.手術、外傷：在手術或外傷之后PCT可以升高，但升高的程度取決于手術或外傷的類型和程度。損傷范圍較小的手術或外傷PCT一般不升高，而在較大的胸部及腹部手術或外傷后1～2 d PCT可中度升高，傷口愈合良好無并發癥時，2 d后PCT便可降至正常。創傷后血清炎癥介質IL-1、IL-6、TNF-α等非特異性的升高，刺激創傷組織的粘附分子表達，粘附單核細胞產生少量的PCT, PCT作為趨化因子，吸引更多單核細胞集聚產生大量PCT，但非粘附的單核細胞并不產生PCT，此種活性僅維持幾個小時，因此PCT僅在術后2 d升高[3]。Jun等[19]對患者術后的IL-1、CRP、PCT進行了比較分析，其中術后第1天PCT水平最有意義，當PCT>0.1 ng/ml時可以預測術后不良事件的發生，敏感度、特異度為91.7%、78.7% 。器官移植為特殊類型的大型手術，不僅有較大的組織創傷還涉及到免疫排斥反應，因此移植術后體內PCT水平更高，且持續更長時間。有研究報道肺移植的患者術后第1天PCT最高可達5.72 ng/ml，在非感染情況下術后第7天才降至正常[20]。

4.冠心病：外周血單核細胞中PCT mRNA的表達與一些炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β及IL-6的間接刺激有關[3]，而這些炎癥因子在動脈粥樣硬化的過程中也起著重要作用。研究表明動脈粥樣硬化、心肌缺血及炎癥的過程中均可產生PCT。血清PCT濃度根據冠狀動脈受累的數量而遞增，與患者未來心血管疾病死亡率相關[21]。當冠心病患者并發心源性休克時PCT會明顯升高，PCT>2 ng/ml很可能預示著多器官功能衰竭而不一定表明是感染[22]。以PCT作為預測心源性休克患者30 d死亡率的指標，當第1天超過1.23 ng/ml時敏感度、特異度分別為83.3%、83.3%;當第2天PCT超過0.71 ng/ml時敏感度、特異度分別為 90.0%、82.9%[23]。

5.急性胰腺炎：急性胰腺炎是常見的急腹癥之一，臨床上分為急性輕癥胰腺炎和急性重癥胰腺炎。急性胰腺炎時，胰腺蛋白酶的活化、胰腺微循環障礙可刺激粒細胞、 巨噬細胞和血管內皮細胞等釋放TNF-α、IL-6、IL-8等細胞因子，急性重癥胰腺炎時這些細胞因子常明顯升高。血清PCT可用于判斷急性胰腺炎的嚴重程度及預后[24-25]。當選取0.5 ng/ml為診斷重癥胰腺炎最佳截斷值時，特異性可達87%，血清PCT>2.0 ng/ml是急性胰腺炎患者病情嚴重、預后不良的指征[24]。急性腎衰是急性胰腺炎重要的并發癥之一，當發生急性腎衰時血清PCT可增加近100倍。以3.30 ng/ml為截斷值，血清PCT預測急性胰腺炎發生急性腎衰的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為97.2%、92.3%、12.6、0.03[26]。

6.中毒：PCT在急性中毒患者中也可出現明顯變化，并和病情的嚴重程度相關。一篇來自法國的報道，一家7人誤食毒蘑菇，飯后12 h后PCT便有明顯升高，12 h、36 h的PCT平均水平分別達25.44 ng/ml(7.29～48.22)、18.98 ng/ml(0.93～47.88)，在中毒3～4 d后降至正常[27]。在有機磷農藥中毒及百草枯中毒患者中也發現有PCT的升高，PCT越高預示著病情越重，預后越差[28]。

臨床上PCT作為病情判定指標使用，需密切結合患者的自身情況綜合考慮，血清PCT升高的患者，并不一定表明是感染，也可能與腫瘤、自身免疫性疾病、冠心病等非感染性疾病有關。當考慮為非感染性疾病引起的PCT升高時，PCT水平越高，往往提示病情越重、預后不良。但由于目前臨床上對非感染性疾病中PCT變化的研究仍比較少，缺乏大量的臨床數據；一些非感染性疾病血清PCT水平變化不明顯，需要更靈敏、更精確的檢測方法，因此對于PCT在非感染性疾病中的臨床意義還需更進一步的研究。

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(本文編輯：張大春)

張娜，孫耕耘. 降鈣素原在非感染性疾病中的臨床意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 198-200.

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