中藥藤梨根與消化系統腫瘤治療相關研究進展

徐楚韻 申力 張光霽?

中藥藤梨根與消化系統腫瘤治療相關研究進展

徐楚韻 申力 張光霽?

消化系統腫瘤主要是指發生在食管、胃、腸、肝、膽囊、胰腺等消化器官部位的腫瘤，我國胃癌發病率13.08%、肝癌發病率11.6%、食管癌發病率9.3%、大腸癌發病率8.89%［1］，消化系統腫瘤占全部癌癥發病率43.3%。中藥作為天然化合物，毒副作用小，近年來在抗腫瘤藥物研究中受到重視。中藥藤梨根作為臨床治療胃癌的常用藥物，具有清熱解毒，軟堅消腫之功效，其提取的主要成分為黃酮、三萜、甾體、蒽醌、酚酸、糖類以及其他多種類型化合物。研究發現藤梨根具有抗腫瘤、調節免疫等作用，可用于治療消化系統癌癥［2］。本文對藤梨根用于消化系統腫瘤的治療綜述如下。

1 藤梨根概況

中藥獼猴桃根，為獼猴桃科植物獼猴桃（藤梨）的根，又稱藤梨根；性平，味甘、微酸，主要分布在中國的陜西、江西、湖南、湖北、福建、浙江、河南、安徽等省，具有健胃、清熱、利濕的功效，可用于治療肝炎、風濕性關節炎、痢疾、絲蟲病、胃癌、乳腺癌等病癥［3，4］。關于其抗消化系統腫瘤的記載，在《河北中草藥》已有描述，其言： “能清濕熱 、利黃疸 、且有促進食欲，暢通乳絡之功。適用于濕熱黃疸、消化不良及乳汁不下等癥。能祛風除濕、消癰醫瘍，適用于風濕痹痛、關節腫痛，以及疔瘡、癰瘡，跌打損傷等癥。有抗癌作用，尤對胃腸道癌腫療效較佳”。

現代藥理研究發現，藤梨根主要成分有黃酮、三萜、甾體、蒽醌、酚酸、糖類和其他多種類型化合物，其中以三萜類成分為主。三萜類成分有烏蘇烷型、齊墩果烷型；黃酮類成分主要為黃烷類、雙黃烷類、黃酮醇類及二氫查耳酮類；甾體及其苷類成分有豆甾烷、麥角甾、谷甾醇、胡蘿卜苷，其所含的醌類成分以大黃素型為主。目前從中華獼猴桃根中分離出的酚酸類成分有8種，而其揮發油成分有41種。此外，中華獼猴桃根中含有的多糖是一種具有抗細菌感染作用的免疫調節劑［5］。

2 藤梨根抗消化系統腫瘤機制

2.1 抑制腫瘤細胞增殖 大量實驗研究已證明藤梨根對消化系統腫瘤細胞有顯著抑制作用。Zheng GY等通過實驗證明，藤梨根提取物總皂苷能夠抑制肝癌細胞Bel-7402和MHCC-97增殖，又通過transwell實驗證明藤梨根提取物具有抑制肝癌細胞Bel-7402和MHCC-97粘附，入侵、流動和遷移的能力［6］。

2.2 誘導腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是機體維持正常生理活動所必需的一種細胞的程序性死亡，其能夠主動清除對機體無用及有威脅的細胞。宋文瑛等［7］通過CCK-8實驗證明藤梨根提取物能抑制SGC-7901細胞的生長，誘導細胞凋亡，誘導凋亡的機制可能是通過激活p38MAPK路徑和進一步激活Caspase9和PARP，最終導致細胞凋亡。阮善明等［8］通過裂解蛋白、聚丙烯酞胺凝膠電泳等一系列實驗發現，以藤梨根為主要作用成分的解毒三根湯含藥血清作用于結腸癌CT-26細胞后，凋亡抑制蛋白Bcl-2 存在明顯的降低，同時Bax、Caspase-3、P53等促凋亡蛋白表達顯著升高，表明解毒三根湯對細胞的抑制作用可能與通過改變凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax、Capase-3、P53的表達相關。

2.3 增強免疫作用 機體免疫功能失調是腫瘤發展的必要條件，因此激發和增強機體的免疫功能，控制和殺滅腫瘤細胞，能夠對腫瘤治療產生積極作用。白新鵬等［9］研究發現美味獼猴桃根中三萜化合物具有保肝降酶，提高免疫功能的作用，能夠顯著提高單核巨噬細胞吞噬指數，提高免疫力低下小鼠溶血素含量。

2.4 逆轉多藥耐藥作用 多藥耐藥性是目前造成化療效果不佳的主要原因，其不僅會使腫瘤細胞對一種藥物產生耐藥性，同時也會對作用機制完全不同的藥物產生耐藥性。因而，探索逆轉多藥耐藥的機制具有十分重要的意義。姚慶華等［10］通過對復方藤梨根制劑的研究發現，藤梨根制劑具有部分逆轉荷瘤裸鼠的多藥耐藥性的作用，其逆轉效果與劑量相關；其作用機制是抑制腫瘤組織細胞膜上P - gp的活性或下調P - gp的表達，以此增加腫瘤組織細胞內抗腫瘤藥物的蓄積濃度，從而起到逆轉耐藥作用。

2.5 抑制腫瘤血管生長 腫瘤的生長依賴于血管的生成，腫瘤從最初的無血管狀態發展至后期擁有豐富血管的快速增殖階段，均離不開新生血管的作用。新生的血管為腫瘤提供充足的營養，在腫瘤的增殖、侵襲、轉移等各個環節中發揮作用。探索有效抑制腫瘤血管生長的途徑是抗腫瘤研究的關鍵問題之一。李昊等［11］應用基因芯片研究發現藤梨根能下調uPA、 uPAR 、FGFR2基因表達，表明其對腫瘤新生血管有抑制作用，能在一定程度上阻斷腫瘤的侵襲和遷移。Zheng GY等［12］通過實驗研究發現，獼猴桃根總皂苷可以有效地抑制肝癌生長和轉移，抑制微脈管的形成，下調bFGF 和VEGF的表達，從而影響肝癌血管的生成，最終抑制腫瘤生長。

3 對消化系統腫瘤的治療作用

3.1 對食管癌的治療作用 藤梨根對食管癌的治療作用，主要通過誘導食管癌細胞凋亡來實現。國宏莉等研究發現將藤梨根不同藥物濃度作用于食管癌細胞Eca-109 細胞后，能觀察到明顯的凋亡特征。其研究結果顯示藤梨根能明顯抑制 Eca-109細胞的生長；同時應用免疫組化SP法檢測后，用藥組Bax蛋白表達增強，Bcl-2表達減弱；且同時伴有Caspase-3 及Caspase-9 蛋白表達明顯增強。這充分說明由Eca-109線粒體介導的內部凋亡通路中與細胞凋亡相關的因子均被藤梨根誘導激活，從而實現腫瘤細胞的凋亡［13］。孫雪飛等［14］經研究發現藤梨根乙酸乙酯提取物可明顯誘導食管癌細胞EC109細胞凋亡，并呈現出濃度與時間相關趨勢。在細胞內［Ca2+］i變化的激光共聚焦顯微技術測定結果中，各干預組在用藥后12h，細胞內［Ca2+］i明顯升高，且具有劑量依賴性。實驗結果表明藤梨根乙酸乙酯提取物可以通過升高食管癌細胞內［Ca2+］i實現誘導食管癌細胞凋亡。

3.2 對胃癌的治療作用 藤梨根對胃癌的治療作用主要與抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡相關。李昊等［11］經基因芯片研究發現藤梨根作用于胃癌細胞后，多條與胃癌轉化相關的基因隨即出現差異性改變，其中包括上調腫瘤壞死因子、TRAILR2基因，下調生長因子受體CerB2基因的表達，誘導和促進細胞凋亡；下調細胞周期調控的調節因子CyclinE和上調TP53的表達，抑制腫瘤增殖。郭潔等［15］研究發現藤梨根作用于BGC-823時，在實驗濃度范圍內呈濃度依賴性促進細胞凋亡；同時，藤梨根提取物在實驗范圍濃度內均能上調細胞中Bax表達水平，實驗證明，藤梨根促進胃癌細胞凋亡的細胞機制與Bax、P53和 Bcl-2的表達密切相關。饒敏等以MTT比色法和集落形成法觀察細胞生長增殖情況，結果顯示野生獼猴桃根水煎液對人胃癌細胞的生長、增殖均有較好抑制作用，且有一定的濃度依賴性；通過Westernblotting檢測顯示，隨著藥物濃度的增加，Caspase-3活性片段蛋白的表達水平也在增加，由此表明該藥抗腫瘤作用的機理之一是介導腫瘤細胞凋亡［16］。

3.3 對大腸癌的治療作用 藤梨根對大腸癌的治療作用，由促進腫瘤細胞凋亡、 抑制增殖來共同完成。陳永杰等［17］采用MTT法檢測發現藤梨根提取物對人大腸癌LoVo細胞有顯著抑制作用，其抑制作用與藥物濃度和作用時間呈依賴性；瓊脂糖凝膠電泳法觀察實驗結果表明藤梨根提取物有誘導LoVo細胞凋亡的作用，凋亡的程度與藥物濃度呈正相關；經免疫化學法研究發現藤梨根提取物能通過下調Bcl-2的表達，促進 Bax、Caspase-3的表達來實現其對腫瘤細胞的抑制增殖和誘導凋亡。

3.4 對肝癌的治療作用 張虹等［18］在復方壁虎藤梨根抗肝癌的研究中發現壁虎粉和藤梨根之間具有協同作用，兩者組合能夠在在較低的濃度下，對肝癌細胞產生明顯的抑制作用。Ku CY等［19］在研究中發現藤梨根提取物對肝癌細胞具有顯著的抗癌作用，其能夠抑制VEGFR2激酶活動，通過VEGFR2-Src-FAK途徑抑制肝癌細胞轉移侵襲。

4 展望

腫瘤是嚴重危害人類生命健康的疾病之一，中醫藥作為腫瘤現代綜合治療的重要組成部分，具有多靶點、多環節、多效應的特點，能夠在抑制、殺傷腫瘤細胞、改善癥狀與體征，及減輕放化療不良反應、延長患者生存期等方面發揮重要作用，應用中醫藥理論指導腫瘤防治，研制治療腫瘤的高效低毒中藥新制劑，已經成為公認的提高腫瘤綜合防治水平的新突破口。

1 中國醫學論壇.2013最新研究解析中國腫瘤流行病譜.中國醫學論壇報.2013.

2 Guan D，Zhang Z， Yang Y，et al.Antioxidant and antitumor activities of water extracts from the root of Actinidia kolomikta.EXP THER MED.2011， 2（1）：33～39.

3 江蘇新醫學院.中藥大辭典（下冊）.上海：上海人民出版社，1977.

4 全國中草藥匯編編寫組.全國中草藥匯編（上冊）.北京：科學出版社，1975.

5 王鑫杰，繆瀏萍，吳彤.中華獼猴桃根化學成分與藥理活性研究進展.中草藥，2012，43（6）：1233～1240.

6 Zheng GY， Xin HL， Li B， et al.Total saponin from root of Actinidia valvata Dunn prevents the metastasis of human hepatocellular carcinoma cells.Chin J Integr Med.2012， Mar；18（3）：197～202.

7 宋文瑛，許冠華，張光霽.獼猴桃根多糖對人胃癌SGC-7901細胞增殖、凋亡及p-p38表達的影響.中國中西醫結合雜志，2014，34（3）：329～333.

8 阮善明，沈敏鶴，李夢婷，等.清熱解毒法基于Bcl-2/Bax等凋亡信號通路調控結腸癌的研究.中華中醫藥學刊，2013，31（7）：1531～1534.

9 白新鵬，裘愛泳，楊艷杰.美味獼猴桃根中富含三萜化合物部位的保肝作用研究.中國食品科學技術學會第五屆年會暨第四屆東西方食品業高層論壇論文摘要集，2007：150.

10 姚慶華，金 霞，郭 勇.復方藤梨根制劑對K562/ADM多藥耐藥作用的體內實驗研究.中華中醫藥學刊，2010，28（3）：635～637.

11 李昊，楊慧萍，魯小青.應用基因芯片研究藤梨根對胃癌細胞的作用.同濟大學學（醫學版），2010，31（1）：45～48，52.

12 Zheng GY， Xin HL， Xu YF，et al.Total Saponin from Root of Actinidia valvata Dunn Inhibits Hepatoma 22 Growth and Metastasis In Vivo by Suppression Angiogenesis.Evid Based Complement AlternatMed，2012：432814.

13 國宏莉，李江華，李 斌，等. 藤梨根誘導人食管癌Eca-109細胞凋亡的調節機制.實用癌癥雜志， 2011，26（2）：120～123.

14 孫雪飛，裴艷濤，楊國濤，等.藤梨根提取物對食管癌EC109細胞抑制作用.中國公共衛生，2011，27（12）：1601～1603.

15 郭潔，王小平，白吉慶.藤梨根提取物對人胃癌BGC細胞凋亡及Bax蛋白表達的影響.亞太傳統醫藥，2014，10（13）：12～13.

16 饒 敏，吳寧，李紅梅，等.野生獼猴桃根水煎液對人胃癌細胞的抑制作用及機制.山東醫藥，2012，52（1）：37～38.

17 陳永杰，史仁杰.藤梨根提取物對大腸癌LoVo細胞增殖的抑制作用及誘導凋亡的影.世界華人消化雜志，2012，20（18）： 165～1661.

18 張虹，向俊鋒，戴瑋，等.復方壁虎藤梨根對肝癌細胞的抑制作用研究.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（2）：130～133.

19 Ku CY，Wang YR， Lin HY， et al.Corosolic Acid Inhibits Hepatocellular Carcinoma Cell Migration by Targeting the VEGFR2/Src/FAK Pathway.PLoS One，2015，10（5）：e0126725.

浙江省自然科學基金（LQ13H290001）

310053 浙江中醫藥大學