2016年ASCO會議非小細胞肺癌免疫治療的相關進展

秦虹　曾川　范衛東　張獻全

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2016年ASCO會議非小細胞肺癌免疫治療的相關進展

秦虹曾川范衛東張獻全

肺癌；免疫治療；化療

在過去的5年，免疫治療已被廣泛運用在抗腫瘤治療領域中，是繼手術、化療、靶向治療后又一種具有潛力的全身治療方式。肺癌在全球范圍內仍是一種發病率及病死率都位居前列的惡性腫瘤，其中約85%的患者為非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。對于NSCLC的治療方式多樣，早期主要采用手術及全身化療，晚期多采用化療及靶向治療的方法。盡管如此，NSCLC的中位生存時間仍較短，晚期NSCLC經過全身化療后的中位生存時間約為10個月，隨著靶向治療的應用，其生存時間得到了延長，可達33個月。但在長期使用靶向藥物過程中，逐漸暴露出靶向治療的缺點，如：靶點單一，基因突變多變，易發生耐藥及有不可耐受不良反應等。相反免疫治療表現出有效率高，不良反應小，對突變負荷越大的患者有效率越高等優勢更受到研究者的青睞。

2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)在NSCLC的免疫治療上，推出了納武單抗(Opdivo/nivolumab)和派姆單抗(pembrolizumab)兩個里程碑式的藥物，兩種藥物均屬于程序性死亡分子(programmed death-1, PD-1)抑制劑，且均于2015年由美國FDA批準用于晚期NSCLC的二線治療。派姆單抗用于惡化的晚期 PD-1 陽性NSCLC的治療，納武單抗用于接受鉑類為基礎的化療惡化后的非鱗狀NSCLC患者。在2016年ASCO年會上，免疫治療在肺癌領域中的作用再次受到關注?，F對NSCLC的免疫治療進展作一簡述。

一、早期NSCLC的免疫治療

Mary等報道了一項Ⅲ期多中心隨機對照研究(PEARLS)，PEARLS研究針對的是ⅠB-ⅢA期的NSCLC患者，經過手術及標準輔助治療后，比較pembrolizumab和安慰劑的療效。其中根據程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)的表達量分為低、中、高三級(低：表達量為0，中：1%～49%，高：≥ 50%)。結果顯示，患者的無疾病生存時間(disease-free survival, DFS)提高了13.5個月(61.5個月vs. 48個月)，在PD-L1高表達組，DFS甚至提高了39.3個月 (HR=0.55)，該研究擬納入1 350例患者再進行分析，進一步的結果尚在期待中。

Patrick等首次報道了PD-1抑制劑(nivolumab)用于早期NSCLC患者術前治療，該報道只有3例患者，均為Ⅰ-ⅢA期，術前使用nivolumab 2周期后，患者病灶得到縮小，有1例患者腫瘤完全應答。但由于病例數太小，尚不能說明PD-1抑制劑對早期NSCLC具有奇特的效果。

二、晚期NSCLC的免疫一線治療

PD-1抗體納武單抗(Opdivo/nivolumab)聯合CTLA-4抗體Yervoy (ipilimumab)一線治療晚期NSCLC (Check Mate 012)。這是一項IB期研究(Check Mate-012)，共納入了148例患者，將其分為4組，分別接受不同劑量，不同頻次的納武單抗及Yervoy治療，A組31例患者，接受1 mg/kg的Opdivo聯合1 mg/kg的Yervoy，三周一次，共四次，之后3 mg/kg的Opdivo 2周一次；B組40例患者，接受1 mg/kg的Opdivo,2周一次，聯合1 mg/kg的Yervoy, 六周一次; C組38例，接受3 mg/kg的Opdivo,2周一次，聯合1 mg/kg的Yervoy，12周一次;D組39例，接受3 mg/kg的Opdivo,2周一次，聯合1 mg/kg的Yervoy，6周一次。評估 Opdivo在化療初晚期NSCLC患者中的安全性及耐受性, 結果提示，A組客觀緩解率(objective response rate, ORR)為13%，B組ORR為25%，C組ORR為39%，D組ORR為31%。A組中位PFS為10.6個月，B組PFS為4.9個月，C組PFS為8個月，D組PFS為8.3個月。聯合治療在PD-L1表達水平≥1%的患者中為57%，是單藥使用Opdivo的2倍，在PD-L1表達水平≥50%的患者中則達到了92%(n=12/13)；然而在PD-L1表達水平<1%的患者中，ORR僅為15%。安全性方面，聯合治療雖在一定程度上增加了不良反應的發生，但3/4級不良事件導致的停藥并未增加，故聯合方案具有可改善的安全性和耐受性。

PD-1抗體Keytruda (pembrolizumab/MK-3475)聯合化療一線治療NSCLC。該試驗(KEYNOTE-021)為多中心，開放、隨機的I/II期臨床研究，納入的患者為化療初治表皮生長因子受體(epidermal groth factor receptor, EGFR)和淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)陰性，且瘤體不可切除或轉移性NSCLC?；颊叻譃?組，A組使用卡鉑 ACU6+紫杉醇200 mg/m2，Keytruda維持治療； B組(非磷癌組織學)：卡鉑 ACU6+紫杉醇200 mg/m2+貝伐單抗維持治療；C組(非磷癌組織學)：卡鉑 ACU5+培美曲塞500 mg/m2，Keytruda+培美曲塞維持治療。結果顯示：C組的ORR高達71%，中位PFS為10.2個月，中位OS尚未達到，該研究聯合治療的安全性與以往一致。

PD-L1抗體Avelumab一線用于晚期NSCLC，招募者均為未經過系統治療、 EGFR 野生型或 ALK重排陰性的轉移或復發的晚期NSCLC 患者?，F已隨訪3個月，1例患者完全緩解，13例患者局部緩解。34例患者(45.3%)病情穩定;疾病控制率為64%。

三、晚期NSCLC的免疫二線治療

PD-1抗體Keytruda (pembrolizumab/MK-3475)聯合CTLA-4抗體Yervoy (ipilimumab) 二線治療晚期NSCLC。實驗共納入了45例一線治療失敗的晚期NSCLC患者，接受2 mg/kg的Keytruda和1 mg/kg的Yervoy，三周一次，共使用四次，之后使用Keytruda維持治療。實驗結果顯示，患者ORR為24%，疾病控制率為64%。中位PFS為6個月，中位的總生存期 (overall survival, OS)17個月，其療效與PD-1的表達情況無關，可能需要更長時間隨訪了解總生存時間延長情況。不良反應方面，此兩種藥物聯合應用的不良反應發生率為30%，主要為腹瀉。

PD-L1抗體Atezolizumab單藥與多西他賽二線/三線治療局部晚期或轉移的NSCLC患者，共招募了287例患者，Atezolizumab組的中位生存期是12.6個月，多西他賽組為9.7個月。在PD-L1表達陽性的患者中，Atezolizumab組vs. 多西他賽組的中位生存期為15.1vs. 9.2個月；在PD-L1陰性的患者中，兩組的中位生存期均為9.7個月。所以使用Atezolizumab前，PD-L1的檢測很有必要。

四、其它

Susmita等分析了PD-L1在中國NSCLC人群中的表達情況，該研究回顧了天津醫科大學腫瘤醫院195例經手術確診的NSCLC，通過免疫組化檢測其PD-L1的表達。結果提示：不同的組織學類型(腺癌與磷癌)PD-L1的表達有顯著差異。PD-L1的表達可以作為預后是否良好的指標，在PD-L1高表達的患者可獲得更長的OS，且PD-L1的表達可以作為NSCLC患者一個獨立的預后因素。

免疫治療已從血液系統腫瘤拓展到對實體腫瘤，無論是對黑色素瘤、腎癌、膀胱癌到肺癌，免疫治療都表現出了較好的療效，并延長了患者的生存時間。從2016年ASCO會議的內容可以看出，對晚期NSCLC的治療中免疫治療已逐漸從二線上升到了一線。對于晚期經過多線治療失敗的病例，PD-1/PD-L1抗體仍能使患者獲益，并表現出有效率高，副作用小的特點。OS和PFS在PD-L1表達陽性的患者身上優勢更為明顯。由于PD-1抗體單用的有效率僅20%，且部分只對PD-1表達陽性患者有效，為了有效率的提高，目前各免疫治療藥物間的聯合應用成為一大研究方向。通過聯合治療可以提高藥物療效，帶來的緩解率更為持久，并且導致停藥的治療相關3/4度不良反應發生率也很低。這可能是由于兩種藥物通過互補的機制提高T-細胞抗腫瘤的活性，同時聯合用藥對免疫靶點不表達的患者亦有較好療效。相信更多的聯合治療方案將呈現在我們面前，如令人期待的OX40+PD-L1、IDO+PD-L1等。另外，在以后的研究中，可能會有針對CAR-T、癌癥疫苗等相關免疫治療的實驗研究。雖然免疫治療在腫瘤治療中顯現出極大的優勢，但目前為止它仍不能替代我們傳統的手術、化療及靶向治療。因而免疫治療尚需要更多的數據，更大的樣本來加以證實其效果，鞏固其在抗腫瘤治療中的地位。

(本文編輯：張大春)

秦虹，曾川，范衛東，等. 2016年ASCO會議非小細胞肺癌免疫治療的相關進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 464-466.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.036

400010 重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤科

范衛東，Email：weidongfan2015@126.com

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2016-07-02)