非小細胞肺癌放射治療的現狀與進展

唐敏　楊志祥　羅闊

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·綜述·

非小細胞肺癌放射治療的現狀與進展

唐敏楊志祥羅闊

非小細胞肺癌；放射治療；療效

肺癌是腫瘤死亡率最高的疾病，全球每年肺癌新發約180萬例。根據各型肺癌的分化程度及形態學特征，目前將肺癌分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)兩大類，其中NSCLC又包括鱗癌、腺癌和大細胞癌等[1-2]。放射治療在肺癌的綜合治療手段中起著舉足輕重的作用，不僅作為以手術為基礎的輔助治療，也參與非手術患者的根治性治療(早期患者的立體定向放射治療)以及姑息性治療(骨轉移、腦轉移以及上腔靜脈壓迫的解救放射治療等)，臨床肺癌患者在其病程中超過70%均需進行放射治療。現就放射治療在NSCLC治療中的作用進行綜述。

一、早期NSCLC放射治療

肺葉切除術是目前早期NSCLC(Ⅰ～Ⅱ期，N0)的標準治療方案，其5年總生存率約為60%～85.9%[3-6]。但對于因高齡(>75歲)、合并嚴重心肺疾病以及拒絕手術治療的患者，放射治療是其最佳治療手段。隨著放療技術從二維向三維的普及，不同分割模式的應用，早期NSCLC的放療效果已取得很大提高。Grills等[7]報道了127例T1-2N0M0 NSCLC放療和手術療效的比較，放療組58例(包括95%的不能行手術治療以及5%拒絕手術患者)，總劑量為48Gy～60Gy/4～5次，手術組69例，手術方式均為楔形切除+區域淋巴結清掃。其研究結果提示：在統計30個月時，放療組與手術組5年生存率分別為72%和87%(P=0.01)，但腫瘤特異性生存率相當，且放療組局部復發率(4%)顯著優于手術組(20%)。于金明等[8]比較三維適形大分割加速放療(48Gy/12F)與常規分割放療(66Gy/33F)對早期非小細胞肺癌(Ⅰ、Ⅱ期)的療效時發現，三維適形大分割加速放療早期NSCLC的效果優于常規分割放療，且二者放射性肺炎和放射性食管炎及骨髓抑制發生率相當。研究結果指出大分割加速放療治療早期NSCLC，可縮短其治療療程、增加局部控制率、降低遠處轉移率并延長患者生存期，而且其放療毒副反應可以耐受。

大分割立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)已成為目前早期不可手術或拒絕手術的NSCLC的標準治療手段。但對于可手術的早期NSCLC，SBRT能否成為標準根治術之外的另一種有效治療手段尚存在爭議。Maghanaki等[9]將MD. Anderson癌癥中心牽頭的STARS研究以及荷蘭多中心臨床研究ROSEL進行匯總。入組58例患者，其中31例行SBRT，27例接受外科手術治療。兩組3年OS分別為95%和79%，3年無復發生存率分別是86%和80%，且研究中SBRT組3級毒性反應發生率較手術組低。該結果提示SBRT在可手術早期NSCLC患者中應用的耐受性好，OS可能優于手術治療，因此可作為早期NSCLC患者重要的治療選擇之一。該研究引起了國內外研究者的廣泛關注和質疑，爭論的主要焦點在于：該研究樣本量小，隨訪時間較短，部分患者無病理結果，手術組患者非腫瘤死亡率高可能與先進外科技術應用不足有關。SBRT毒副作用小，其療效不劣于手術治療，但因目前臨床證據可能存在樣本量的限制和選擇性偏倚，仍需要更大樣本的隨機研究。值得慶幸的是目前中國(RTOG3502)、美國(VALOR)以及英國(SBRTooth)正在開展更大樣本量的Ⅲ期研究，對比SBRT與手術治療在早期NSCLC中的差異，也許將來可以為臨床提供更多的數據支持。

二、局部晚期NSCLC放射治療

肺癌患者中超過80%的患者病理類型為NSCLC，但45%以上的患者在診斷時已屬局部晚期[10-11]，單純手術治療并不能使患者顯著獲益，因此，需要綜合多種治療手段聯合治療，包括手術、放療、化療以及分子靶向治療。

1. 不可切除NSCLC治療模式: 近年來，研究表明放化療聯合治療可使不可切除的局部晚期NSCLC獲得更好的局部控制率和生存率。但對于放化療的組合模式(同步或序貫)、放化療方案及劑量的選擇尚存爭議。Curran等[12]對同步化放療和序貫化放療進行比較研究，入組610例局部晚期NSCLC患者，隨機分為序貫化放療組(順鉑100 mg/m2d1,29+長春花堿5 mg/m2q1w×5w，放療于第50天開始，DT60Gy)、同步化放療組1(方案同序貫化放療組，放療于第1天開始)、同步化放療組2(順鉑50 mg/m2d1,8,29,36+足葉乙甙50 mg bid d1,2,5,6×10 w，放療于第1天開始，DT69.6Gy/1.2Gy bid)，其研究結果指出以順鉑為基礎的同步化放療其生存獲益明顯優于序貫化放療。同樣，Aupérin等[13]通過匯總6項臨床研究，共1205例局部晚期NSCLC患者的研究結果，指出與序貫化放療相比，同步化放療可顯著提高局部晚期NSCLC患者生存率，這主要與同步化放療提高患者局部控制率，而并不增加患者肺毒性及食管毒性有關。

為進一步提高對NSCLC患者的局部控制率和降低遠處轉移率，目前的研究集中在標準劑量化療、含新一代化療藥物的化療方案和全劑量連續放療方面。Belani等[14]研究表明以紫杉醇+卡鉑為基礎的同步化放療的安全性好，可提高患者總生存率。此外，Mauguen等[15]通過對10個臨床研究，2 000例NSCLC患者的薈萃分析發現，與常規放療相比，加速或超分割放療可使局部晚期NSCLC患者總生存率獲益，并可減少腫瘤相關死亡風險。

為改善局部晚期NSCLC的預后，人們希望通過同步化放療，并聯合靶向治療可進一步提高局部晚期NSCLC患者生存率。RTOG0617進行了一項大規模臨床研究，患者隨機分為4組：常規放療組(60Gy)、常規放療+西妥昔單抗組、高劑量放療組(74Gy)、高劑量放療+西妥昔單抗組[16]。入組患者均采用紫杉醇+卡鉑同步化放療，并予以2周期的鞏固化療。但其研究結果顯示，高劑量放療組中位生存期明顯低于常規劑量組(20.3個月對28.7個月，P=0.004)，同時聯合靶向治療未能有效提高治療效果(西妥昔單抗組25個月，無西妥昔單抗組24個月，P=0.29)。高劑量組中位生存較差的原因可能與正常組織限量，其靶區內劑量分布較差、心臟毒性以及肺毒性較高有關。此外，SWOG0023研究觀察了患者經同步化放療及鞏固化療后，將患者隨機分做吉非替尼組和安慰劑組加以對比[17]。令人失望的是，該研究結果提示安慰劑組生存期為35個月，顯著高于吉非替尼組23個月(P=0.013)。因此，目前常規放療劑量(60Gy)同步化療仍是局部晚期NSCLC的主要治療模式，而聯合分子靶向治療仍在探索之中。

2. NSCLC術前放療: 對于可切除的或潛在可切的局部晚期NSCLC患者，研究表明術前放療可以提高手術切除率和局部控制率，病理完全緩解率可達15%～45%。SWOG8805研究入組了75例局部晚期NSCLC患者，并實施以順鉑+足葉乙甙聯合胸部放療(45Gy/25F)的同步化放療，中位隨訪時間2.4年，其研究結果顯示，對于ⅢA和ⅢB期的患者，手術切除率分別為85%和80%，約66%的患者術后病檢提示無腫瘤或僅有微小腫瘤殘存。3年總生存率分別為27%和24%,表明術前誘導化放療可增加局部晚期NSCLC的療效，而且并不增加患者的治療相關毒性和死亡風險[18]。

2015年Eberhardt等[19]報道了ESPATUE Ⅲ期臨床研究，該研究入組了可手術切除的ⅢA期和部分ⅢB期患者，患者均采用3周期的順鉑+紫杉醇誘導化療，并予以45Gy/30F/3W胸部放療聯合順鉑+長春瑞濱同步化療。此后，患者隨機分組為根治性手術和推量照射至65Gy～71Gy。隨訪78個月后，手術組與根治性放療組OS分別為44%和40%(P=0.34)，且二者無進展生存率亦無明顯差異。提示這兩種綜合治療策略均可用于Ⅲ期NSCLC患者。

3. NSCLC術后放療: 手術切除是早期乃至部分Ⅲ期NSCLC患者治療的關鍵，但仍有部分患者由于手術難度大，僅可達R1或R2切除，這部分患者局部控制率低，總生存率差。因此，通常推薦這部分患者通過術后放療以降低其局部復發率，從而提高其總生存，但缺乏足夠的臨床研究數據以支持術后放療。值得慶幸的是，2015年Wang等[20]發表了1篇大樣本量的回顧性研究，旨在評估術后放療對患者生存的影響。研究入組了3 395例手術不完全切除的患者，其中1 207例患者接受了術后放療，2 188例患者未接受術后放療。其研究結果顯示，術后接受放療者中位生存期為33.5個月，而未接受放療者為23.7個月(P<0.001)，5年OS分別是32.4%和23.7%，術后接受放療者與未接受放療患者相比，其死亡風險下降了20%。該研究證實術后放療能改善Ⅱ-Ⅲ期N0-2不完全切除肺癌患者的總生存。

Lally等[21]為確定術后放療在Ⅱ、Ⅲ期NSCLC根治術后的應用價值，從SEER數據庫篩選了1988～2002年診斷為Ⅱ、Ⅲ期NSCLC的患者共7 465例，其中行根治性術后放療者3531例。其研究結果顯示，對于N0-N1患者，術后放療降低了患者的生存率，但對于N2患者，術后放療使其5年生存率由20%提高至27%(P=0.0036)。同樣，Douillard等[22]回顧性分析結果示，術后輔助放療可提高N2患者的生存期。

因此，目前臨床研究結果提示，對于完全切除的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者，若術后分期為N0-N1，不推薦常規行術后輔助放療；若術后分期為N2者，術后放療可提高其生存率。

三、腦轉移患者放射治療

腦部為晚期NSCLC的常見轉移部位，約30%～50%的NSCLC患者出現不同程度的顱內轉移，其預后差，未經治療者中位生存期僅為2個月，即使采用積極手術、放療以及全身化療，仍無法達到有效的局部控制率。

全腦放療(whole brain radiation, WBRT)于上世紀50年代開始運用于NSCLC腦轉移患者的治療[23]，但其療效較差，中位生存時間約3～6個月[24]，其治療主要針對多發顱內轉移(通常轉移灶超過3個)、病變超過3 cm的患者[25]。而對于單發或轉移灶≤3個腦轉移患者的治療，立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)或手術是重要的局部治療手段和方法。對于SRS或手術后是否需要輔助WBRT，RTOG9508研究結果指出，SRS+WBRT可將患者的中位生存期由4.9個月提高至6.5個月，且可改善患者的行為狀態評分[26]。而EORTC 22952-26001研究結果顯示對于1～3個腦轉移灶患者，術后或SRS后輔助WBRT能夠減少顱內復發，但并不能使生存獲益[27]。NCCTG N0574研究結果顯示，SRS后輔助WBRT治療與對照組相比雖然能夠提高顱內腫瘤控制水平，但會導致患者認知功能障礙，且并未顯著提高患者總生存率[28]。一項來自日本的研究結果顯示，在2-4個顱內轉移灶和5-10個顱內轉移灶情況下行SRS，兩組患者總生存均為10.8個月，且兩組治療毒性并無顯著差異[29]。這一研究結果提示，SRS對顱內轉移灶多達10個的NSCLC患者仍是可行的。因此，如何權衡SRS和WBRT合理應用需要結合患者具體情況充分考量。

隨著醫學影像技術的飛速發展，放射治療在各期NSCLC綜合治療中的作用越來越顯著。盡管目前得到部分陰性研究結果，但我們相信，隨著臨床研究的不斷深入，分層分析不斷細化，放射治療在NSCLC治療中的地位將會越來越重要。

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(本文編輯：張大春)

唐敏，楊志祥，羅闊. 非小細胞肺癌放射治療的現狀與進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 436-438.

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