敏感性基因檢測聯合單克隆抗體在哮喘靶向治療中的應用前景

向東　張方琪　李志奎

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·綜述·

敏感性基因檢測聯合單克隆抗體在哮喘靶向治療中的應用前景

向東張方琪李志奎

支氣管哮喘；單克隆抗體；基因

支氣管哮喘(哮喘)是一種異質性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，既往有喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽等呼吸道癥狀，及嚴重程度和可逆性氣流受限隨時間改變[1-2]。全世界不同年齡、不同種族有超過3億人患有哮喘，到2025年這一數字或將增加到4億[3]。這一全球患患者數的激增，真實地反應了哮喘發病率的上升。在過去10年里，盡管各種各樣的治療可以降低哮喘患者的病死率，但是大部分患者的哮喘并沒有被真正的控制[4]。隨著基因檢測技術及單克隆抗體技術的發展，已經發現了許多基因與哮喘的發病有關，而且部分單克隆抗體也已進入臨床試驗。通過敏感性基因檢測，可以有針對性的選擇合適的單克隆抗體，真正做到有的放矢，讓患者獲益最大。

一、常見敏感性基因

雖然環境因素在哮喘的發病及疾病進展中是非常重要的因素，但是越來越多的科學家們認識到哮喘具有強有力的遺傳組分，并且基因與環境之間不斷進行著錯綜復雜的變化與交織[5]。全基因組協會研究發現有超過100種以上的基因與哮喘的發病及其表型有關[6]。

1. 白細胞介素-4(interleukin-4, IL-4)相關敏感性基因: IL-4是一種主要由Th2細胞和肥大細胞分泌的細胞因子，它在IgE分泌調控中起到重要作用。IL-4能刺激B細胞增殖，促使B淋巴細胞分泌的IgM向IgE轉化，促使T細胞向Th2細胞分化，在過敏反應中起到至關重要的角色。IL-4的刺激可以影響到肥大細胞IgE介導的信號轉導[7]。IL-4也可以通過誘發內皮細胞中的血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion moleucule-1, VCAM-1)的表達而導致氣道炎癥[8]。此外，哮喘患者的外周血和肺泡灌洗液中都有大量的IL-4表達[9]。IL-4基因位于染色體5q31區域，該區域也包括了許多其他導致哮喘發生發展的基因[10]。Liu等[11]的薈萃分析證實IL-4 589C/T基因的多態性與哮喘發病密切相關。Liu等[12]的薈萃分析也證實IL-4 33C/T基因的多態性也與哮喘發病密切相關。

2. IL-4Ra相關敏感性基因: 白細胞介素-4受體(interleukin-4 receptor, IL-4R)是一種跨膜受體，有兩種不同的存在形式。Ⅰ型IL-4R由高親和力的α鏈和中度親和力的γ鏈組成，Ⅱ型IL-4R是由高親和力的α鏈和IL-13受體的α1鏈組成的異源二聚體。IL-4信號的轉導同時受這兩種受體的影響。Kotsimbos等[13]的研究表明，在哮喘患者的支氣管上皮及上皮下黏膜活檢標本中可以檢測到大量IL-4Ra相關的mRNA及蛋白。此外，IL-4Ra缺陷的小鼠不能產生IgE，而且Th2細胞介導的炎癥反應也會減輕[14]。由此可見，IL-4Ra在哮喘的發病中起到重要的作用。因而IL-4Ra也會是一個強有力的候選靶基因治療位點。IL-4Ra基因位于染色體16p12.1上。到目前為止，已有很多研究證明IL-4Ra基因的多樣性與哮喘發病有關。Nie等[15]的薈萃分析證實了IL-4Ra 150V和Q551R基因的多態性和哮喘密切相關。此外其他研究也表明，RS8832,RS1029489,E400A,Q576R等IL-4Ra基因多態性與哮喘有關。

3. IL-13相關敏感性基因: IL-13主要有Th2細胞所分泌，它可以誘導B細胞合成分泌IgE,從而誘發變態反應。IL-13還可以通過非淋巴細胞依賴途徑誘發哮喘癥狀。IL-13已經被證實在哮喘發病機制中起到非常重要的中心角色作用[16]。研究發現在哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中富集有大量肺泡巨噬細胞，并發現大量表達的IL-13[17]。近來，Saha等[18]發現IL-13在痰液及支氣管的過度表達，是重癥哮喘的一個重要特征。此外，IL-13的表達還與哮喘控制及嗜酸性粒細胞炎癥強度有關。綜上所述，IL-13在哮喘發病機制中有重要作用。IL-13基因位于染色體5q31上。Liu等[19]的薈萃分析也顯示IL-13 1923C/T基因的多態性與哮喘有關。也有文獻報道IL-13 2044G/A，R130Q，1112C/T等基因多態性與哮喘有關。

4. ADAM33相關敏感性基因: ADAM33屬于編碼鋅依賴性金屬蛋白酶家族基因中的一員，這是一種跨膜的糖蛋白酶原，它參與了許多細胞分子進程。ADAM33是一個極其復雜的分子，它有限制地主要表達于間充質細胞(包括氣道纖維母細胞)、肌成纖維細胞以及平滑肌細胞。ADAM33基因位于20號染色體上，ADAM33基因通過定位克隆表達，是哮喘及氣道高反應性的高度敏感性基因[20]。而且在全世界范圍內通過33個不同的群體抽樣試驗所證實[21]。此外，有許多其他研究證明ADAM33基因多樣性與FEV1及成人哮哮喘有關[22]，而且與3～5歲兒童肺功能影響也有關[23]。有學者對印度人口中ADAM33的14種SNP位點進行研究發現，有8種SNP位點與哮喘有關，它們分別是F+1, V4, ST+4, S2,ST+5, T2, T1,以及S1[24-27]。

5. ADRB2相關敏感性基因: 在一項重要的哮喘相關性研究中，學者們發現ADRB2基因所編碼的β2腎上腺素能受體與哮喘有關[28]。ADRB2基因位于染色體5q31-q32上，被認為是一個與地域性遺傳性哮喘相關的基因[29]。β2受體廣泛的表達于呼吸道，尤其是氣道平滑肌[30]。一旦β2受體被激動劑激活，大部分肺部平滑肌會放松。長期暴露于β2受體激動劑中，會減少細胞表面的β2受體，這種下調稱之為耐受效應，這也是支氣管痙攣的一大重要原因[31]。如何解決β2受體的耐受，解除支氣管痙攣，這將是治療哮喘的一個很好的研究方向，而編碼β2受體的ADRB2基因則是很好的靶位點。有研究表明ADRB2中Gln27Glu和Arg16Gly的基因多態性在哮喘發病及嚴重程度中是一個非常重要的因素[32]。

6.ORMDL3-GSDMB相關敏感性基因: 許多研究表明，與哮喘有關的ORMDL3-GSDMB基因位于染色體17q12-21區域。ORMDL3編碼ORM1-like3(一種內質網跨膜蛋白)，也是血清類黏蛋白家族中的一員，表達于多種細胞中，包括淋巴細胞和肝細胞。ORMMDL3參與未折疊蛋白反應的進程，該進程可以始發炎癥，這也可以解釋ORMDL3和哮喘之前的聯系[33]。GSDMB編碼gasdermin B，該蛋白參與多種細胞進程，可能也與腫瘤的生長的進展有關，比如參與細胞分化、細胞周期控制以及細胞凋亡[34]。gasdermin B在支氣管哮喘中的作用尚不明確，但可以明確的是gasdermin B參與上皮細胞的終末分化[35]。GSDMB可能在干細胞增殖中也起到一定作用[36]。一項薈萃分析證明ORMDL3 rs8076131、rs12603332 、rs3744246和 GSDMB rs7216389等基因的多樣性與哮喘有關[37]。ORMDL3-GSDMB已經被證明與兒童哮喘有關，而與成人哮喘關系不大。

二、常見單克隆抗體

隨著單克隆抗體技術的不斷發展，與哮喘治療相關的單克隆抗體也在不斷完善，單克隆抗體可以特異性的阻斷相關細胞因子的信號通路，從而可以高效的控制哮喘病情，減輕患者的痛苦。

1. IL-4Ra相關單克隆抗體: 眾所周知，IL-4和IL-13在哮喘的發病機制中起重要作用，而IL-4Ra與IL-13Ra1組成的異源二聚體復合物，是IL-4和IL-13信號通路的高親和力受體。因此，一次性阻斷兩種致喘白細胞介素將會使治療更有成效。就此而言，dupilumab，一個可以定向對抗IL-4Ra的完全人源化單克隆抗體，特異性的結合復合受體，有能力阻斷IL-4和IL-13的信號轉導通路，已經被成功研制出，并且正在中重度哮喘以及嗜酸性粒細胞增多型哮喘患者中做持續評估[38]。特別的是，Vatrella等[39]的一項病例對照研究顯示，病例組在使用dupilumab后僅有6%發病，而對照組有44%受試者復發。而且dupilumab組受試者的FEV1增加了200 ml，同時早晚呼氣流量峰值也有所增加。此外，ACQ評分也有所改善，早晚癥狀也有所減輕。Dupilumab還能顯著的減少Th2相關炎癥的生物標記物，比如FENO的濃度。而且還能降低IgE, Eotaxin-3以及 TARC水平。由此可見，dupilumab在哮喘治療中將有巨大的潛力。

2. IL-5相關單克隆抗體: 嗜酸粒細胞炎癥性浸潤在哮喘發病機制中被認為是一個要塞所在。活化的嗜酸性粒細胞能分泌一種顆粒狀的堿性蛋白質，該蛋白能破壞支氣管上皮、導致平滑肌收縮、增加粘液分泌以及血管擴張[40]。此外氣道嗜酸性粒細胞浸潤還與氣道高反應性、哮喘癥狀、氣道狹窄有關。而IL-5是嗜酸性粒細胞分化、成熟、募集及變應性炎癥的關鍵所在[41]。臨床研究發現IL-5在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液及支氣管活組織中大量表達，而且其水平與哮喘的嚴重程度有關[42]。因此，對抗IL-5的作用，從而阻斷嗜酸性粒細胞的分化、成熟，阻斷其遷移至支氣管肺組織，將成為治療哮喘的一個有力舉措。數個關于mepolizumab(IL-5單克隆抗體)治療哮喘的臨床對照試驗已經評估了其有效性和安全性。Mepolizumab可以很好的控制哮喘復發，而且可以顯著改善嗜酸性粒細胞氣道炎癥浸潤患者的生活質量，但是不能改善氣道功能[43-44]。

3. IL-5Rα相關單克隆抗體: 通過阻斷IL-5與其受體結合，切斷其信號轉導通路，可以遏制嗜酸性粒細胞的分化、成熟、募集及激活，從而達到控制嗜酸性粒細胞炎癥性浸潤導致的哮喘發。Benralizumab是一種人源化的單克隆抗體，它通過抗體依賴性細胞毒性作用可以阻斷嗜酸粒細胞、嗜堿性粒細胞以及細胞凋亡產物上的IL-5Rα，進而切斷IL-5信號轉導通路。一次靜脈內用藥可以長期減少外周血中的嗜酸性粒細胞計數，可能與抑制骨髓中嗜酸性粒細胞祖細胞有關[45]。Benralizumab不會影響骨髓及外周造血系統中其他細胞系的分化成熟[46]。

4.IL-13相關單克隆抗體: IL-13是一種主要由Th2細胞所分泌細胞因子，與哮喘發病的許多關鍵環節有關。IL-13的表達可以被糖皮質激素所抑制，但是這也對氣道有其他的影響作用。一些未達到控制的哮喘患者盡管在系統性規律性吸入糖皮質激素后，但是其痰液里的IL-13數量仍在不斷攀升[47]。這結果也與IL-13可能與糖皮質激素抵抗有關的假設相符[48-49]。IL-13可以促使支氣管上皮細胞分泌大量的骨膜蛋白，可以影響上皮細胞的功能，也同樣影響纖維母細胞的旁分泌功能，這可能也是哮喘患者氣道重塑的原因所在[50-51]。Corren等[52]的隨機對照試驗證實，lebrikizumab(IL-13單克隆抗體)可以顯著改善高骨膜蛋白水平及高FENO水平患者的肺功能。同時也進一步說明了哮喘是多因素多組分導致的呼吸道疾病。

5. IgE相關單克隆抗體: IgE是介導Ⅰ型超敏反應的主要免疫球蛋白，由活化的B淋巴細胞分泌，血清中IgE水平的增高與哮喘患者氣道高反應性、氣流受限以及癥狀的發生有密切關系。變應原通過IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞的FcεR1結合，促使組胺、緩激肽等血管活性介質分泌增加，造成哮喘的急性發作。此外IgE還與氣道高反應性及氣道炎癥有關，可以間接誘導嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤引起氣道高反應性。通過抗IgE治療可以顯著減輕氣道高反應性及氣道炎癥[53]。奧馬珠單抗可以阻斷IgE與其受體FcεR1的結合。奧馬珠單抗也是第一個用于治療哮喘顯效的人源化單克隆抗體，現已被寫入重癥難治性哮喘的防治指南[54]。許多研究已經證實奧馬珠單抗對于成人患者和兒童患者，都可以改善哮喘控制，減少哮喘發作[55-56]。

哮喘是一種多基因遺傳性疾病，內在因素和外在因素均可導致其發病。哮喘疾病極易與某些其他疾病混淆，如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、肺部感染、肺纖維化病變、肺部腫瘤、心源性哮喘以及精神/心理因素所致喘息。哮喘疾病臨床表現多種多樣，個體差異較大，現有技術難以精確分型，這對后續的治療和控制勢必造成很大的影響。要么過度治療給患者身心和經濟帶來沉重的負擔，要么漏診，延誤哮喘治療的最佳時機，最終使病情惡化，病死率增高。尤其是在對肺癌合并哮喘患者的診治中，如果能有效的控制哮喘，勢必會大大提高肺癌患者的生活質量。通過哮喘敏感性基因檢測可以更加精確的對哮喘診斷及分型提供可靠依據。這尤其是在難治性哮喘中可以體現得更為充分。通過敏感性基因檢測聯合相應單克隆抗體治療，將對哮喘治療，尤其是難治性哮喘的治療，帶來革命性的改變。目前面臨的巨大挑戰主要是哮喘敏感性基因眾多，發現及證實過程異常艱巨。而且，目前研制出的相應單克隆抗體寥寥無幾，現目前除了奧馬珠單抗獲得官方的應用批準外，其他大部分單克隆抗體都處于研制或者臨床試驗階段。但是，隨著基因技術和生物技術的不斷發展，二者的結合必將是哮喘治療的重點。

哮喘發病機制復雜，病因繁多，治療哮喘的方法有很多。現今的敏感性基因檢測聯合單克隆抗體治療哮喘，有非常好的應用前景和價值。哮喘的亞型眾多，根據精確的基因檢測，可以清楚的加以分型，根據分型選擇有針對性的單克隆抗體，真正做到從源頭上控制哮喘的發作，才能提高哮喘患者的生活質量。隨著各種技術的發展及不斷完善，敏感性基因檢測聯合單克隆抗體必將在哮喘的治療中發揮重要作用。

1王長征. 改善支氣管哮喘控制現狀，需要重視患者的長期管理[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2013， 6(4)： 296-298.

2Global Initiative For Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Vancouver, WA, USA: GINA, 2014[May 2014]. www.ginasthma.org.

3Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2012. Available at: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_March13.pdf. Accessed March 5, 2014.

4Akinbami LJ, Moorman JE, Bailey C, et al. Trends in asthma prevalence,health care use, and mortality in the United States, 2001-2010[J]. NCHS Data Brief, 2012: 1-8.

5Koppelman GH, Los H, Postma DS. Genetic and environment in asthma: the answer of twin studies[J]. Eur Respir J, 1999, 13(1): 2-4.

6Zhang G, Goldblatt J, LeSouf P. The era of genome-wide association studies: opportunities and challenges for asthma genetics[J]. J Hum Genet, 2009, 54(11): 624-628.

7Coleman JW, Holliday MR, Kimber I, et al. Regulation of mouse peritoneal mast cell secretory function by stem cell factor, IL-3 or IL-4[J]. J Immunol, 1993, 150(5): 556-562.

8Schleimer RP, Sterbinsky SA, Kaiser J, et al. IL-4 induces adherence of human eosinophils and basophils but not neutrophils to endothelium. Association with expression of VCAM-1[J]. J Immunol, 1992, 148(4): 1086-1092.

9Gelder CM, Thomas PS, Yates DH, et al. Cytokine expression in normal, atopic, and asthmatic subjects using the combination of sputum induction and the polymerase chain reaction[J]. Thorax, 1995, 50(10): 1033-1037.

10Doull IJ, Lawrence S, Watson M, et al. Allelic association of gene markers on chromosomes 5q and 11q with atopy and bronchial hyperresponsiveness[J]. Am J Resp Crit Care Med, 1996, 153(4Pt1): 1280-1284.

11Liu S, Li T , Liu J. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma[J]. Cytokine, 2012, 59(2): 364-369.

12Liu Y, Zhuo A, Liu W, et al. The-33C/T Polymorphism in the Interleukin 4 Gene Is Associated With Asthma Risk: A Meta-Analysis[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2014, 24(2): 114-121.

13Kotsimbos TC, Ghaffar O, Minshall EM, et al. Expression of the IL-4 receptor a-subunit is increased in bronchial biopsy specimens from atopic and nonatopic asthmatic subjects[J]. J Allergy Clin Immunol, 1998, 102(5): 859-866.

14Noben-Trauth N, Shultz LD, Brombacher F, et al. An interleukin 4 (IL-4)-independent pathway for CD4+ T cell IL-4 production is revealed in IL-4 receptor-deficient mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94(20): 10838-10843.

15Nie W, Zang Y, Chen J, et al. Association between Interleukin-4Receptor a Chain (IL4RA) I50V and Q551R Polymorphisms and Asthma Risk: An Update Meta-Analysis[J]. PLoS One, 2013, 8(7): e69120.

16Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma[J]. Science, 1998, 282(5397): 2258-2261.

17Prieto J, Lensmar C, Roquet A, et al. Increased interleukin-13 mRNA

expression in bronchoalveolar lavage cells of atopic patients with mild asthma after repeated low-dose allergen provocations [J]. Respiratory Medicine, 2000, 94( 8): 806-814.

18Saha SK, Berry MA, Parker D, et al. Increased sputum and bronchial

biopsy IL-13 expression in severe asthma[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2008, 121(3): 685-691.

19Liu Y, Liu T, Nie W, et al. Interleukin-13 +1923C/T Polymorphism Is Associated with Asthma Risk: A Meta-Analysis[J]. BioMed Research International, 2013, 2013: 394316.

20Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, et al. Association of the ADAM33 genewithasthma andbronchial hyperresponsiveness[J]. Nature, 2002, 418( 6896): 426-430.

21Holgate ST. Mechanisms of asthma and implications for its prevention and treatment: a personal journey[J]. Allergy Asthma and Immunology Research, 2013, 5( 6): 343-347.

22Jongepier H, Boezen HM, Dijkstra A, et al. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung function decline in asthma[J]. Clinical and Experimental Allergy, 2004, 34( 5): 757-760.

23Simpson A, Maniatis N, Jury F, et al. Polymorphisms in a disintegrin

and metalloprotease 33 (ADAM33) predict impaired early-life lung function[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2005, 172(1): 55-60.

24Awasthi S, Tripathi P, Ganesh S, et al. Association of ADAM33 gene polymorphisms with asthma in Indian children[J]. Journal of HumanGenetics, 2011, 56( 3): 188-195.

25Awasthi S, Tripathi P, Prasad R, et al. Association of ADAM33 gene polymorphisms and their haplotypes with asthma in an Indian population[J]. Indian Journal of Medical Sciences. In press.

26Tripathi P, Awasthi S, Prasad R, et al. Association ofADAM33 gene polymorphismswith adult-onset asthma and its severity in an Indian adult population[J]. Journal of Genetics, 2011, 90( 2): 265-273.

27Tripathi P, Awasthi S, Prasad R, et al. Haplotypic association of ADAM33 (T+1, S+1 and V+3) gene variants in genetic susceptibility to asthma in Indian population[J]. Annals of Human Biology, 2012, 39(6): 479-483.

28Thakkinstian A, McEvoy M, Minelli C, et al. Systematic review and meta-analysis of the association between {beta}2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review[J]. Am J Epidemiol, 2006, 162(3): 201-211.

29Hawkins GA, Weiss ST, Bleecker ER. Clinical consequences of ADRbeta2 polymorphisms[J]. Pharmacogenomics, 2008, 9(3): 349-358.

30Johnson M. The beta-adrenoceptor[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 158(5Pt3): S146-S153.

31Barnes PJ, Liew FY. Nitric oxide and asthmatic inflammation[J]. Immunol Today, 1995, 16(3): 128-130.

32de Paiva AC, Marson FA, Ribeiro JD, et al. Asthma: Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor gene as risk factors[J]. Allergy Asthma Clin Immunol, 2014, 10(1): 8.

33Cantero-Recasens G, Fandos C, Rubio-Moscardo F, et al. The asthma-associated ORMDL3 gene product regulates endoplasmic reticulum-mediated calcium signaling and cellular stress[J]. Hum Mol Genet, 2010, 19(1): 111-121.

34Tamura M, Tanaka S, Fujii T, et al. Members of a novel gene family, Gsdm, are expressed exclusively in the epithelium of the skin and gastrointestinal tract in a highly tissue-specific manner[J]. Genomics, 2007, 89(5): 618-629.

35Carl-McGrath S, Schneider-Stock R, Ebert M, et al. Differential expression and localisation of gasdermin-like (GSDML), a novel member of the cancer-associated GSDMDC protein family, in neoplastic and non-neoplastic gastric, hepatic, and colon tissues[J]. Pathology, 2008, 40(1): 13-24.

36Zhang Y, Moffatt MF, Cookson WO. Genetic and genomic approaches to asthma: new insights for the origins[J]. Curr Opin Pulm Med, 2012, 18(1): 6-13.

37Martinez FD, Vercelli D. Asthma[J]. Lancet, 2013, 382(9901): 1360-1372.

38Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels[J]. N Engl J Med, 2013, 368(26): 2455-2466.

39Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, et al. Dupilumab: a novel treatment for asthma[J]. Journal of Asthma and Allergy, 2014, 7: 123-130.

40Filley WV, Holley KE, Kephart GM, et al. Identification by immunofluorescence

of eosinophil granule major basic protein in lung tissue of patients with bronchial asthma[J]. Lancet, 1982, 2(8288): 11-16.

41Sehmi R, Wardlaw AJ, Cromwell O, et al. Interleukin-5 selectively enhances the chemotactic response of eosinophils obtained from normal but not eosinophilic subjects[J]. Blood, 1992, 79(11): 2952-2959.

42Hamid Q, Azzawi M, Ying S, et al. Expression of mRNA for IL-5 in mucosal bronchial biopsies from asthma[J]. J Clin Invest, 1991, 87(5): 1541-1546.

43Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response[J]. Lancet, 2000, 356(9248): 2144-2148.

44Büttner C, Lun A, Splettstoesser T, et al. Monoclonal antiinterleukin-5 treatment suppresses eosinophil but not T-cell functions[J]. Eur Respir J, 2003, 21(5): 799-803.

45BusseWW, Katial R, Gossage D, et al. Safety profile, pharmacokinetics,and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor alpha antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125(6): 1237-1244.

46Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibodydependent cell-mediated cytotoxicity function[J]. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125(6): 1344-1353.

47Saha SK, Berry MA, Parker D, et al. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2008, 121(3): 685-691.

48Hakonarson H, Bjornsdottir US, Halapi E, et al. Profiling of genes expressed in peripheral blood mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma patients[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(41): 14789-14794.

49Spahn JD, Szefler SJ, Surs W, et al. A novel action of IL-13: induction of diminished monocyte glucocorticoid receptor-binding affinity[J]. J Immunol, 1996, 157(6): 2654-2659.

50Woodruff PG, Boushey HA, Dolganov GM, et al. Genome-wide profiling identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(40): 15858-15863.

51Sidhu SS, Yuan S, Innes AL, et al. Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-β activation, collagen production,and collagen gel elasticity in asthma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(32): 14170-14175.

52Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma[J]. The New England Journal of Medicine, 2011, 365(12): 1088-1098.

53Bang LM, Plosker GL. Spotlight on omalizumab in allergic asthma[J]. Biol Drugs, 2004, 18(6): 415-418.

54Olin JT, Wechsler ME. Asthma: pathogenesis and novel drugs for treatment [J].BMJ, 2014, 349: g5517.

55Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy:A randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2011, 154(9): 573-582.

56Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omalizumab(anti-IgE) for asthma in inner-city children[J]. N Engl J Med, 2011, 364(11): 1005-1015.

(本文編輯：黃紅稷)

向東，張方琪，李志奎. 敏感性基因檢測聯合單克隆抗體在哮喘靶向治療中的應用前景[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(4)： 426-429.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.019

國家自然科學基金資助項目(81070028)

710032 西安，第四軍醫大學西京醫院呼吸科

李志奎，Email: lizhikui@fmmu.edu.cn

R563

A

2015-08-31)