提高急性缺血性卒中靜脈溶栓有效性和安全性的研究進展

吳巖峰，劉慶萍，丁紅

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是嚴重危害人類健康的腦血管疾病，具有較高的致殘率和致死率。其中大多數的缺血性卒中是由動脈粥樣硬化斑塊脫落所致。靜脈溶栓是急性缺血性卒中藥物治療的有效方法，包括尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和去氨普酶等[1]。而rt-PA是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物，時間窗內靜脈rt-PA溶栓是唯一被證實可以減少AIS生存患者殘疾率的治療方法[2]。但也存在出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）、癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial haemorrhage，sICH）等并發癥[1]，因此，提高靜脈溶栓治療的安全性及有效性尤為重要，本文就目前的進展作一綜述。

1 快速神經系統評估，盡早給予溶栓治療

由于腦血流量不足會導致腦細胞迅速凋亡，因此對于急性缺血性卒中患者，應進行緊急評估，而且越早進行rt-PA靜脈溶栓治療效果越好。醫院應建立積極有效的轉運方案，對急性缺血性卒中患者進行快速神經系統評估，并盡早給予溶栓治療。快速治療要求具備高效的流程和團隊的合作，應利用院前急救體系、快速簡單的影像學檢查及遠程醫療等措施縮短患者自卒中發病至接受治療的時間，具體策略因地而異[3]。高效的流程和團隊合作可以縮短治療延遲時間，其中的方法包括，提前配制rt-PA溶液，將患者直接送至計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查室，在采集血液后，對于有溶栓指征的患者應立即給予rt-PA靜脈注射。其他一些檢查，例如心電圖、胸部X線攝影檢查、血電解質及血紅蛋白水平測定也應在急診科進行，但不應因為等待這些檢查結果而延遲應用rt-PA靜脈溶栓治療[4]。

2 嚴格把握治療指征

Fugate等[5]回顧了近20年有關對rt-PA靜脈溶栓治療的文獻并分析指出，在rt-PA靜脈溶栓治療前，僅有必要實施少數診斷性檢查。這些必要的檢查包括非增強頭顱CT排除顱內出血及大面積腦梗死和血糖檢測。對于大多數卒中患者，臨床醫師無須在實驗室檢查結果回報后才開始給予rt-PA靜脈溶栓，一般在獲得血糖水平檢測結果后即可開始溶栓治療。如果患者近期服用了抗凝血藥，或者有血小板減少癥、終末期肝病或血液系統疾病史，則應在獲得活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和（或）國際標準化比值（international normalized ratio，INR）檢測結果之后，再開始進行溶栓治療。如果患者使用了直接凝血酶原抑制劑及凝血因子Ⅹa抑制劑，則會導致對其評估更加復雜，因為凝血功能檢查的參數并不能實際反映這些藥物的抗凝作用。如果有合理的依據懷疑患者為急性缺血性卒中，不應因擔心患者可能為“類卒中”疾病（例如癲癇發作、偏頭痛或功能性疾病），而避免應用rt-PA靜脈溶栓，因為對這些患者應用rt-PA靜脈溶栓所致癥狀性顱內出血的發生率相當低，而延誤急性缺血性卒中治療的后果卻很嚴重。此外，在溶栓前快速有效地獲得血管影像檢查結果顯得尤為困難，而對于血管影像顯示沒有動脈阻塞的卒中患者，rt-PA是否同樣有療效及安全性。Lahoti等[6]研究共納入256例經臨床檢查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查且影像學證實無血管阻塞的缺血性卒中患者。這些患者被隨機分成兩組，其中103例患者接受溶栓治療，153例未接受溶栓治療。該研究的主要療效指標是臨床療效極佳，其定義為90 d時改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分為0～1分。次要療效指標是臨床療效良好（mRS評分為0～2分）和臨床療效完美（mRS評分為0分）。安全療效指標指的是癥狀性顱內出血的發生率和臨床療效一般（mRS評分為4～6分）。結果顯示接受溶栓治療的患者有更好的臨床療效，就診時影像學上無動脈阻塞的缺血性卒中患者也可能獲益于溶栓治療。

3 特殊類型患者溶栓治療的把握

對于卒中發病至治療間隔時間過長、老年、卒中程度最輕或最嚴重患者是否需要接受rt-PA治療依然存在爭議。最新一項納入9項比較rt-PA與安慰劑或開放對照治療急性缺血性卒中的隨機對照研究[7]，共包括6756例患者，主要終點為良好卒中轉歸，定義為3～6個月后無明顯殘疾，mRS評分為0～1分。其他終點包括癥狀性顱內出血、7 d內致死性顱內出血及90 d死亡率，癥狀性顱內出血的定義為7 d內發生2型腦實質出血和36 h內出現歐洲卒中溶栓安全監測（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）研究定義的2型腦實質出血。研究結果顯示，rt-PA能夠增加良好卒中轉歸的概率，治療越早獲益越大。卒中后3 h內治療，rt-PA組787例患者中的259例（32.9%）與對照組762例患者中的176例（23.1%）實現良好卒中轉歸[比值比（odds ratio，OR）1.75；95%可信區間（confidence interval，CI）1.35～2.27]。卒中后3～4.5 h治療，rt-PA組1375例患者中的485例（35.3%）與對照組1437例患者中的432例（30.1%）實現良好卒中轉歸（OR1.26，95%CI1.05～1.51）。卒中4.5 h后治療，rt-PA組1229例患者中的401例（32.6%）與對照組1166例患者中的357例（30.6%）實現良好卒中轉歸（OR1.15，95%CI0.95～1.40）。不同年齡或卒中嚴重程度患者的治療獲益比例相近。綜合看來，rt-PA導致顱內出血早期死亡風險平均絕對增加約2%，但3～6個月后，該風險由患者無殘疾生存率平均絕對增加約10%（3 h內接受治療）或5%（3～4.5 h接受治療）所抵消。該薈萃分析進一步明確了rt-PA治療急性缺血性卒中，使患者獲益的延遲時間范圍，且治療越早獲益越大。對于某些患者，治療時間或可延遲至4.5 h之后。年齡＞80歲的患者和最輕或最嚴重患者rt-PA治療獲益的比例相近。另一項系統綜述[1]也發現年齡≥80歲患者的臨床獲益與＜80歲患者相似，特別是3 h內溶栓患者。

4 基于多模式影像技術在缺血性腦卒中靜脈溶栓中的應用

基于多模式影像的缺血性腦卒中靜脈溶栓技術為醫務人員提高這類患者靜脈溶栓的有效性及安全性提供了技術工具。腦梗死溶栓的目的在于，在缺血半暗帶腦組織出現不可逆損害之前，迅速使閉塞的血管再通。梗死灶包括中心的壞死區域及其中心附近的缺血半暗帶，缺血灶處于動態發展狀態，若患者的缺血狀態及時得到緩解，血供恢復后神經功能可能恢復。MRI的彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）在腦缺血發生數分鐘后即可顯示不可逆損傷組織即缺血核心的壞死區；磁共振灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI）主要反映血流動力學和腦血管功能狀態的不足即低灌注區（缺血區）。因此PWI-DWI不匹配區被用來描述經過及時干預仍然有可能恢復的腦組織，即缺血半暗區，是治療時間窗或半暗帶存活時間的客觀影像學依據，可為臨床篩選溶栓治療提供依據[8]。臨床上刻板的治療時間窗并不能有效地反映急性缺血性卒中病例個體自身的腦組織生理狀態，而這種個體化的信息可以通過進一步的影像學檢查如全腦CT灌注成像（computed tomographic perfusion，CTP）或多模式磁共振成像來獲得，因而可將全腦CTP或多模式MRI應用于指導發病時間超過3 h的靜脈溶栓治療[9]。國內黃鏹等[10]研究發現全腦CTP可能較時間窗標準更安全和有效地指導靜脈溶栓，其可在不增加時間延誤的基礎上，較平掃CT更敏感地識別大面積梗死，尤其適用于發病時間超過3 h的病例。但是國際卒中試驗3（The Third International Stroke Trial，IST-3）指出雖然CTP可以提高急性腦卒中診斷的準確性，但是并不能預測rt-PA溶栓的預后及個體的治療反應，需要進一步擴大樣本量的隨機對照研究[11]。

有研究發現[12]在接受靜脈溶栓治療前經MRI檢出多個腦內微出血（cerebral microbleed，CMB）病灶的急性缺血性卒中患者，在接受治療后，出血并發癥的發生風險明顯增加。但也有研究發現兩者之間并不存在相關性。為此，Charidimou等[13]進行了一項系統回顧和Meta分析，旨在評估急性缺血性卒中患者溶栓治療前MRI出現CMB與溶栓后sICH風險增加之間的相關性。該項Meta分析最終納入了10項研究，共計2028例患者，總體CMB的發生率為23.3%。在所有472例伴有CMB的患者中，40例患者出現了溶栓后sICH；而在1556例不伴有CMB的患者中，61例患者出現了溶栓后腦出血。在所有研究中，ICH的累計OR值為2.26。8項研究共1704例患者僅采用了靜脈溶栓治療，出現CMB與sICH發生的OR值為2.87。研究得出結論為伴有影像學顯示的CMB的急性缺血性卒中患者，溶栓后癥狀性腦出血風險增加。然而，研究也指出不能完全排除偏倚或混雜因素的影響。因此，CMB也不能成為溶栓治療的絕對禁忌證。未來研究需要納入CMB的數量、部位及功能性預后指標進行共同評估。

5 靜脈溶栓預后及溶栓后出血轉化預測模型

近年來，各國學者對不同的靜脈溶栓數據庫進行回顧性研究，根據邏輯回歸分析建立了多個靜脈溶栓預測模。而接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者中，2%～10%會發生sICH[5]。sICH可嚴重影響患者功能恢復，是高死亡率的一個獨立危險因素。識別sICH的預測因素，以加強風險評估能力，可以提高靜脈溶栓治療后患者獲益。除目前已知的臨床預測因素，如年齡、早期缺血性CT改變、高血壓、高血糖、卒中嚴重程度及較大的梗死病灶等，成像檢查檢出腦白質疏松癥或CMB也可能是sICH的預測因素。預測模型主要包括靜脈溶栓預后預測模型及溶栓后出血轉化預測模型兩種，但通常情況下所有模型對于靜脈溶栓預后及出血轉化均有一定的預測作用[14]。主要包括以下幾個模型：卒中溶栓預測模型、多中心卒中調查預測模型、溶栓后出血模型、加拿大急性缺血性卒中死亡風險評分模型、由基線血糖水平、種族、年齡、性別、基線收縮壓水平和卒中嚴重程度（Glucose at presentation，Race，Age，Sex，systolic blood Pressure at presentation，Severity of stroke at presentation，GRASPS）構成的預測模型、使用年齡和美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分的卒中預后預測模型、血管事件健康風險匯總評分和國際卒中研究評分（International Stroke Trial，IST）等[14]。由于各種模型涉及的變量不一致，有些模型的評分預測效能較高，但涉及變量多、計算公式非常復雜，需要使用專用的機器進行計算，無法在臨床上快速方便地使用。而有些模型由于涉及的變量過少，導致其臨床預測效能較低，限制了其在臨床上方便快速準確地使用。各種模型的預測能力及信效度高低不一致，這就需要根據個體化需求來選擇適合的預測模型作為缺血性卒中患者靜脈溶栓預后預測的工具。

總之，靜脈溶栓能夠使急性缺血性卒中患者獲得明確獲益，但同時也可能導致出血轉化及預后不良的發生。嚴格把握治療指征，綜合運用多模式影像技術及靜脈溶栓預后及溶栓后出血轉化預測模型，可以提高靜脈溶栓治療的有效性及安全性。

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3 樓敏, 張圣. 我國急性缺血性卒中靜脈溶栓管理模式的探索[J]. 中國卒中雜志, 2014:895-898.

4 Yuan Z, Wang B, Li F, et al. Intravenous thrombolysis guided by a telemedicine consultation system for acute ischaemic stroke patients in China:the protocol of a multicentre historically controlled study[J]. BMJ Open,2015, 5:e6704.

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6 Lahoti S, Gokhale S, Caplan L, et al. Thrombolysis in ischemic stroke without arterial occlusion at presentation[J]. Stroke, 2014, 45:2722-2727.

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11 Wardlaw JM, Carpenter T, Sakka E, et al. Imaging perfusion deficits, arterial patency and thrombolysis safety and efficacy in acute ischaemic stroke. An observational study of the effect of advanced imaging methods in The Third International Stroke Trial (IST-3), a randomised controlled trial[M]. Southampton(UK):NIHR Journals Library, 2014.

12 Dannenberg S, Scheitz JF, Rozanski M, et al. Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis[J]. Stroke,2014, 45:2900-2905.

13 Charidimou A, Shoamanesh A, Wilson D, et al. Cerebral microbleeds and postthrombolysis intracerebral hemorrhage risk:Updated meta-analysis[J].Neurology, 2015, 85:927-934.

14 張心邈, 王春娟, 廖曉凌, 等. 缺血性卒中靜脈溶栓預后預測的研究進展[J]. 中國卒中雜志, 2014:1041-1047.