缺血性卒中患者靜脈rt-PA溶栓治療的性別差異及其相關因素分析

李姍姍，嵇碧瑩，沈佳慧，張沈陽，張清秀，衡衛衛，李曉波，張鵬，徐運，張梅娟

卒中是導致人類死亡的第四大病因[1]。近年來，雖然全球卒中發病率已呈下降趨勢，但相比于男性卒中而言，由于發病年齡大、主要危險因素及女性特異性危險因素復雜等特點，女性卒中呈現發病率及死亡率下降緩慢、卒中負擔重、卒中預后差的趨勢[2]。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是目前治療缺血性腦卒中唯一有效的方法，而女性接受缺血性卒中溶栓治療后的獲益相比于男性而言可能存在差異。目前雖有部分關于溶栓治療獲益程度的性別差異及其可能相關因素的研究，但結果仍存在爭議。而國內尚少有對中國人群急性缺血性卒中患者溶栓治療后男女性獲益及其相關影響因素的數據分析。因此本研究將對江蘇地區急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓治療后男女性反應性差異及可能危險因素進行回顧性分析及探討。

1 對象和方法

1.1 病例選擇

①本研究搜集江蘇省臨床卒中中心包括南京、徐州和揚州地區，6家三級醫院神經內科2012至2013年收治的急性缺血性卒中發病6 h內符合溶栓條件，完成rt-PA靜脈溶栓的病例（標準劑量0.9 mg/kg）；②所有納入患者均簽署知情同意書；③由接受過專門培訓的神經內科醫生完成數據登記；④每例患者均完成溶栓前、溶栓后24 h頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，溶栓治療后72 h內頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。

1.2 數據采集

1.2.1 基線資料 患者入院時臨床和實驗室資料，如年齡、性別、既往史[吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高血脂、心房顫動、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或卒中、肝腎功能不全和外周血管事件等]，溶栓前服用降糖、降脂、抗血小板聚集、抗凝藥物情況，溶栓前血壓、血糖情況，基線時白細胞計數及分類、血小板計數、肝腎功能、血脂、電解質、凝血功能、血清同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白，急性缺血性卒中試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型、溶栓第2天平均收縮壓、溶栓后24 h內收縮壓下降情況。

1.2.2 影像學資料 溶栓后24 h及住院期間頭顱CT提示腦出血的發生率，并依據臨床癥狀及頭顱CT結果將顱內出血（intracerebral hemorrhage，ICH）分為無癥狀性腦出血（asymptomatic cerebral hemorrhage，aSICH）和癥狀性腦出血（symptomatic cerebral hemorrhage，sICH），sICH定義為：CT證實的顱內出血與患者臨床癥狀惡化有時間相關性，神經功能缺損評分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）增加4分以上，參照歐洲協作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-Ⅲ）標準[3]；頸動脈、椎動脈血管超聲或頭頸部計算機斷層掃描血管造影術（computed tomographic angiography，CTA）顯示的血管內斑塊（穩定；不穩定）；磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或CTA顯示的顱內外血管狹窄程度（無狹窄；輕度狹窄；中度狹窄；重度狹窄；閉塞）。

1.2.3 神經功能評估 評估患者溶栓前、溶栓后24 h及出院時（溶栓后10～14 d）NIHSS、日常生活活動能力評定量表（Barthel Index，BI）、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）、意識狀態（清醒、嗜睡、昏睡、淺昏迷、中昏迷和深昏迷）。同時評估早期神經功能改善（early major neurological improvement，ENI），定義為24 h內NIHSS下降≥8分或24 h NIHSS為0或1分[4]；早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END），定義為24 h內NIHSS增加≥4分[5]；早期意識狀態改善（early consciousness improvement，ECI），本研究中定義為24 h內GCS評分中意識單項評分下降的發生率；早期意識狀態惡化程度（early consciousness deterioration，ECD），本研究中定義為24 h內GCS評分中意識單項評分上升；意識狀態惡化程度（consciousness deterioration，CD），本研究中定義為住院期間GCS評分中意識單項評分上升。由對患者和臨床資料不知情的神經內科主治醫師進行上述神經功能評分。

1.2.4 卒中相關并發癥發生率 記錄溶栓后住院期間發生腦出血、肺部感染、心血管事件、消化道出血、肝腎功能紊亂、再發卒中、卒中進展和死亡等并發癥的發生率。

1.3 統計分析 采用SPSS 19.0統計軟件包對資料進行單因素分析，符合正態分布的計量資料用平均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數、四分位數間距表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以頻數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素線性回歸分析對影響男性及女性溶栓后神經功能結局的可能因素進行初步探究。所有分析采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有顯著性。

2 結果

本研究共納入289例rt-PA靜脈溶栓患者，其中女性111例，男性178例。女性組中位發病年齡高于男性組[72（65，77）vs64.5（56，73），P=0.000]，尤其女性組年齡≥75歲比率顯著高于男性組（37.8%vs19.1%，P=0.000），而年齡＞80歲在兩組間差異無顯著性（9.9%vs6.2%，P=0.245）。

2.1 女性溶栓組與男性溶栓組常見危險因素及實驗室指標比較(表1) 女性組既往吸煙史和飲酒史所占比率低于男性組（吸煙史：0.9%vs34.3%，P=0.000；飲酒史：1.8%vs10.1%，P=0.014）；既往有心房顫動、高血壓病史比率高于男性組（心房顫動：40.5%vs24.7%，P=0.005；高血壓病史：80.2%vs64.0%，P=0.004），而兩組在既往腦血管事件和糖尿病病史等方面差異無顯著性（既往腦血管事件：23.4%vs26.4%，P=0.571；糖尿病病史：19.8%vs15.2%，P=0.305）。此外，女性組在血小板計數、球蛋白、高密度膽固醇和D-二聚體方面均高于男性組[血小板計數：204.23±65.10vs188.98±53.24，P=0.042；球蛋白：29.21±5.12vs26.65±5.38，P=0.000；高密度膽固醇：1.25±0.34vs1.14±0.34，P=0.010；D-二聚體：1.08（0.57，49）vs0.62（0.24，1.36），P=0.001]，而在白球比和活化部分凝血活酶時間方面均低于男性組[白球比：1.48（1.3，1.66）vs1.6（1.4，1.8），P=0.002；活化部分凝血活酶時間：24.7（22.4，29.05）vs25.95（23.78，34.58），P=0.031]。

表1 女性溶栓組與男性溶栓組常見危險因素及實驗室指標比較

2.2 女性溶栓組與男性溶栓組卒中發病特點比較(表2) 女性組溶栓前平均收縮壓高于男性（156.26±25.03vs149.77±24.84，P=0.032）。TOAST分型中男性組大動脈粥樣硬化性卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）發生率高于女性組（71.3%vs58.6%，P=0.025），心源性栓塞性卒中（cardioembolism，CE）發生率低于女性（24.7%vs39.6%，P=0.007）。男性組MRA或CTA提示顱內外血管內輕度狹窄發生率高于女性組（32.6%vs19.8%，P=0.018）。而溶栓前舒張壓、溶栓前血糖、發病距離溶栓時間等方面在兩組之間差異均無顯著性。

表2 女性溶栓組與男性溶栓組卒中發病特點比較

2.3 女性溶栓組與男性溶栓組溶栓結局比較（表3） 女性組入院、24 h、出院NIHSS均高于男性組[入院NIHSS：10（4，16）vs7（4，13），P=0.028；24 h NIHSS：8.5（3，15）vs6（3，11.5），P=0.005；出院NIHSS：5（2，11.5）vs3（1，7.25），P=0.008]，入院、出院BI均低于男性組[入院BI：40（20，65.75）vs45（30，75），P=0.044；出院BI：67.5（35，100）vs80（48.75，100），P=0.006]。

女性組入院、24 h GCS評分，入院、24 h內及出院意識受累程度均較男性組增高[入院GCS：14（9.5，15）vs14.5（11，15），P=0.046；24 h GCS：14（10.5，15）vs15（13，15），P=0.008；入院意識受累：0（0，1）vs0（0，0），P=0.039；24 h意識受累：0（0，1）vs0（0，0），P=0.002；出院意識受累：0（0，0）vs0（0，0），P=0.020]。男性組CD發生率低于女性組（29.8%vs46.8%，P=0.003）。

表3 女性溶栓組與男性溶栓組溶栓結局比較

此外，女性組24 h內ICH發生率、住院期間ICH發生率均高于男性組（24 h ICH：13.3%vs4.1%，P=0.005；ICH：15.3%vs7.9%，P=0.047）。女性組住院期間卒中相關并發癥發生率，尤其心血管相關事件發生率高于男性組（15.3%vs2.8%，P=0.000），而24 h內、住院期間sICH發生率及死亡發生率在兩組之間差異均無顯著性。

2.4 影響溶栓后10～14 d神經功能結局相關因素的線性回歸分析 以出院NIHSS為因變量，選擇單因素分析中有統計學意義的變量并結合專業知識選擇的變量為自變量，代入多因素線性回歸模型。如表4和表5，對女性組及男性組可能相關因素進行線性回歸分析發現，既往心房顫動病史、基線高密度膽固醇水平、ENI、入院NIHSS及住院期間sICH發生可能是本組溶栓的女性患者發病10～14 d神經功能的獨立危險因素；同時，入院NIHSS評分、24 h較入院NIHSS評分的改善程度，住院期間sICH的發生率，發病距離溶栓時間≤180 min的發生率可能是本組溶栓男性患者發病10～14 d神經功能的獨立危險因素。

3 討論

近年來，與男性卒中相比，女性卒中發病率及死亡率下降相對緩慢，女性卒中相關危險因素的日益突出，使得女性卒中的預防、治療、疾病轉歸及預后得到了廣泛的關注。本研究對2012至2013年江蘇省地區6家三級醫院6 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的卒中患者進行回顧性研究，以探討女性卒中患者溶栓后預后影響因素。

未溶栓情況下，女性卒中后3個月神經功能預后差于男性，且生存率低于男性[6-7]。靜脈溶栓是治療缺血性卒中急性期血管再通最有效的方法，但性別可能影響其溶栓的療效和安全性。在本研究中，女性在入院時、24 h及出院時（10～14 d）神經功能缺損程度均重于男性組，且溶栓后24 h以及出院時神經功能缺損改善程度低于男性，提示女性組溶栓前神經功能缺損程度重，溶栓后神經功能恢復慢。并且溶栓后女性組24 h內、住院期間發生顱內出血概率均高于男性組，但sICH發生率差異卻無顯著性。卒中相關并發癥尤其是心血管事件并發癥女性組增高。一項333例3 h行rt-PA靜脈溶栓的多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究中，3個月BI≥95比率，mRS≤1比率男性偏高，在調整相關協變量后男性仍預后更好，表明溶栓治療并未逆轉女性卒中預后較男性差的現象[8]。此外，對90項研究進行綜述得出，男性與女性從溶栓中獲益相當。但女性由于年齡更大、嚴重卒中更多導致卒中后神經功能預后良好發生率較低[9]，女性溶栓后3個月預后仍差于男性[10]。

表4 女性組10～14 d神經功能結局的多因素線性回歸分析

表5 男性組10～14 d出院神經功能結局多因素線性回歸分析

卒中溶栓后獲益的性別差異可能與基線狀態相關，包括年齡、既往高血壓病史、糖尿病、心房顫動病史、基線凝血狀態、血壓和血糖水平等。

在既往研究中，女性接受溶栓者平均年齡高于男性，尤其高齡段女性[11-13]。年齡已經被證實是影響卒中預后尤其女性卒中溶栓預后的重要因素，女性溶栓者年齡更高可能增加女性溶栓預后不良的風險[6，9]。本研究中，女性平均發病年齡為（70.21±9.33）歲，其中年齡≥75歲占37.8%；男性組平均發病年齡為（63.64±11.56）歲，其中年齡≥75歲占19.1%。因而女性平均發病年齡及平均年齡≥75歲均高于男性組，但線性回歸分析卻未發現年齡及高齡對卒中預后的重要影響。

高血壓、心房顫動、糖尿病和吸煙是卒中最強的危險因素[14]。其中心房顫動是重要的卒中可干預危險因素，與卒中死亡率及致殘率密切相關[15]。女性心房顫動發生率高，因而在自然卒中病程中，女性由于心房顫動導致心源性栓塞發生率高，導致嚴重神經損害及更高的死亡率[16]。高血壓是重要的卒中危險因素之一[17]，由于女性存在動脈僵硬度高，腎素-血管緊張素系統過度激活，卵巢激素對血壓的影響，以及老年絕經后非激素依賴性的血壓調控等因素，老年女性與男性相比在血壓調控方面具有差異[18]，女性血壓控制率明顯低于男性，尤其老年女性血壓控制不良[19]。一項美國加州294例接受溶栓治療的研究數據中，男性既往吸煙、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心肌梗死病史顯著多于女性，既往心房顫動病史少于女性[11]。近期國內一項研究數據表明，7 d之內發生急性缺血性腦卒中患者，老年女性既往高血壓、糖尿病、高血脂和心臟病的發病率均高于男性[20]。在本研究人群中，女性溶栓組在既往心房顫動病史、高血壓病史、心源性栓塞發生率和溶栓前收縮壓水平方面均高于男性組，而在既往吸煙史、飲酒史、大動脈粥樣硬化型卒中比例和顱內外血管內輕度狹窄發生率方面均低于男性。本研究還發現，溶栓的女性組在基線及住院期間的意識障礙受累程度均高于男性組。而住院期間意識障礙的恢復程度不如男性組，可能與心房顫動相關。一項瑞典登記的24 633例發生卒中事件的患者，3個月隨訪時女性生存率明顯低于男性，主要可能與發病年齡偏大，入院時意識狀態受累相關[6]。

此外，女性在免疫、凝血等遺傳因素、激素、妊娠和分娩等生殖因素，以及易出現抑郁和心理壓力等社會因素方面均與男性存在顯著差異，直接影響卒中的臨床轉歸[2]。在本研究中，女性組在基線血小板計數、球蛋白、高密度膽固醇、D-二聚體方面均高于男性組，而在白球比、活化部分凝血活酶時間方面均顯著低于男性組。因而女性可能存在血液黏稠度高，內源性凝血途徑及免疫系統激活程度廣，以及抗動脈粥樣硬化作用強等特點，從而對女性卒中預后產生影響。

對本研究的溶栓結局進行線性回歸發現，除了與入院神經功能缺損評分、溶栓后24 h內神經功能改善程度、溶栓后癥狀性腦出血發生與男性及女性卒中溶栓結局均相關外，既往心房顫動病史、基線高密度膽固醇水平均對女性卒中溶栓的結局可能有顯著影響。而發病距離溶栓事件＜3 h對男性卒中溶栓的結局可能有影響。

而美國國立神經疾病與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）數據研究發現，女性卒中溶栓預后較差的原因不是基線狀態的差異，而是對rt-PA的反應低下，但這一研究主要針對美洲白種人及黑種人[21]。此外，性別獨立基因導致性別差異被證實。編碼凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體的OLR1基因的錯義SNPrs11053646（K167N）與女性所有斑塊顯性相關，而與男性無關，提示脂代謝相關基因多變性可能與頸動脈斑塊的性別差異有關，提示該基因能識別心血管事件高危女性[22]。有研究認為，女性纖溶酶原激活劑抑制劑-1升高可能對缺血再灌注產生影響，而雌激素水平可影響腦部對缺血和再灌注的反應[7]。在缺血性卒中大鼠的機制研究中發現，女性在缺血性卒中損傷后早期釋放細胞色素C和蛋白酶活化，從而影響細胞凋亡通路，發揮保護作用，而男性無此獲益，因此男性與女性在缺血損傷及神經保護藥物功效方面均存在性別差異[23]。

然而，也有不同研究結果顯示女性卒中溶栓肯定獲益。2005年RCT研究的匯總分析表明，6 h內接受溶栓的患者中，女性90 d mRS≤1發生率較男性低，而女性溶栓者較未溶栓者mRS≤1發生率顯著增高，并且在調整混雜因素后，性別仍被證實是影響卒中溶栓治療預后的重要因素[7]。另一項匯總分析也得出女性rt-PA治療后90 d預后顯著優于男性[11]。而一項45 079例溶栓登記中心卒中溶栓安全性監測觀察（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SIT-MOST）分析認為，雖然女性3個月死亡率高、獨立率低，但調整混雜變量后，未發現兩組卒中后90 d獨立率（mRS≤2）存在差異，并且男性與更高死亡率及sICH相關，因而可能女性獲益更多[12，14]。既往一項RCT匯總分析及加拿大組織纖溶酶原激活劑治療卒中療效研究（Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness，CASES）、尿激酶治療急性缺血性腦卒中2期研究（Pro-Urokinase for Acute Cerebral Thromboembolism-2，PROACT-2）認為溶栓之間無性別差異，并認為溶栓逆轉了卒中后的自然性別差異[7，24-25]。而女性常見更多的心源性栓塞發生，常可見纖維蛋白豐富的小體積血凝塊，也可能是溶栓治療后容易再通而獲益原因之一[16]。

女性卒中存在預后差的自然病程，而女性溶栓是否獲益多于男性，是否能逆轉其卒中預后差于男性的趨勢，影響兩性對溶栓的獲益程度的最重要的因素等問題目前尚無定論，其研究結果的不同可能與研究設計、研究人群及各個研究樣本量大小有關。在本研究中，女性卒中患者溶栓后神經功能預后仍然差于男性患者，其中溶栓后10～14 d心臟相關并發癥、腦出血發生率及意識障礙累及程度均高于男性，并且女性患者存在平均年齡高于男性，既往高血壓和心房顫動病史多于男性，基線凝血狀態差于男性的特點。但本研究尚存在諸多不足之處：第一，本研究對象為靜脈溶栓患者，缺乏與同等條件的未溶栓患者的對照研究；第二，本研究卒中預后評估時間短，僅能說明溶栓治療對卒中后短期預后的獲益性別差異，未來可對溶栓后卒中遠期預后的獲益進一步探索研究；第三，本研究為回顧性病例分析，未來可進行大樣本前瞻性隨機對照研究，對中國人群卒中溶栓獲益的影響因素進一步探索。

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