噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺疾病中的應用

鄭鳳霞 李春花

·藥物與臨床·

噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺疾病中的應用

鄭鳳霞1李春花2

肺疾病，慢性阻塞性； 噻托溴銨； 臨床應用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見且嚴重危害人類健康的呼吸系統疾病[1]。COPD屬于慢性炎癥性疾病，在病情惡化階段炎癥反應會進一步加劇。應用噻托溴銨(tiotropium)除了減少病情惡化與相關住院治療的頻率外，還延緩了首次病情惡化的發生時間[2-3]，乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)增加了COPD患者的中性粒細胞趨化活性，而該效應在體外被噻托溴銨減弱，這表明其可能是抗炎機制[4]。在全世界范圍內，COPD影響了大約2億人的生活[5]。而且COPD治療費用昂貴，僅2010年在美國，COPD的年度治療費用達360億美元[6]。目前醫學界們亟待持續探索創新治療手段，以便向COPD患者提供最佳的治療[7]。本文著重探討噻托溴銨在治療COPD中新的依據。

一、分子生物學依據

在最初研究按照藥物選擇性及隨后又通過分子克隆(molecular cloning)確定，毒蕈堿型受體(muscarinic receptors)分為五種亞型。在人類氣道發現了M1、M2和M3受體。在肺泡壁和副交感神經氣道神經節發現了M1受體，該受體阻斷了支氣管收縮反應。M2受體位于節后膽堿能神經末梢。這些受體限制了迷走神經誘導的支氣管收縮的程度。M3受體位于氣道平滑肌與黏膜下層腺體，從而影響了支氣管收縮與黏液分泌[8]。毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptors)屬于G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptorsc, GPCRs)。M1與M3及Gq蛋白偶聯，而M2與Gi/o蛋白偶聯[9]。噻托溴銨為吸入式長效抗毒蕈堿支氣管擴張劑(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)，具有高親和力，從M1與M3受體解離異常緩慢，從M2受體解離更為迅速。它能夠長期阻斷人類氣道上的膽堿能神經支氣管收縮，24 h擴張支氣管[10]。

三、噻托溴銨治療COPD的機制

Powrie等[11]通過隨機抽取COPD患者接受噻托溴銨或安慰劑為期一年的觀察，該研究并未證實氣道或全身炎癥標志物減少，如白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-8和髓過氧化物酶(myeloperoxidase)在經過噻托溴銨治療后均無減少；事實上IL-8水平反而上升了。其原因是由于噻托溴銨導致氣道黏液生成減少，增加了細胞的因子的濃度。由此表明在痰液中測量細胞因子并非評估氣道炎癥的最佳方法。見于噻托溴銨減少了痰液分泌量，但沒有的改變痰的黏液粘彈性。體外研究表明Ach誘導炎癥介質，如巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-GSF)，白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)和前列腺素E-2(prosalandin E2, PGE2)等釋放。炎癥介質釋放是由毒蕈堿型受體所導致，而噻托溴銨可抑制毒蕈堿受體[12]。

有研究證據表明，噻托溴銨可能阻止氣道平滑肌細胞的收縮性與增殖及成纖維細胞的增殖。這些發現支撐了膽堿能系統在氣道重塑的促纖維化過程中起作用這一假說。細支氣管周的纖維化可能是COPD患者FEV1漸次下降中的重要原因[13]。在支氣管纖維化過程中，噻托溴銨的任何抑制效果如同肺功能的緩慢衰竭一樣，可能只有在經過數年治療之后才能檢測出來[14]。目前尚無對COPD相關長期的研究，但臨床實踐表明，毒蕈堿拮抗劑(muscaxinic antagonists)具有抗炎作用和/或影響COPD患者氣道重塑。

三、噻托溴銨對于COPD的療效

臨床上對于COPD的治療主要是應迅速緩解和減輕癥狀，同時降低未來不良事件的風險[15]。一項為期4年的隨機安慰劑及對照研究，對象為中重度COPD患者，每天吸入噻托溴銨18 mg(干粉，藥粉吸入器HandiHaler)結果顯示，COPD患者肺功能與健康相關的生活質量均得到顯著改善，病情惡化與住院治療情況減少。但噻托溴銨并未顯著減少FEV1遞減速度。與安慰劑對比，也未顯著減少病死率(P≤0.09)[2]。其原因可能是高比率同時COPD患者使用了其他呼吸系統藥物，可能已經影響了肺功能的衰退，這被稱為“封頂效應”(ceiling effect)，在修復或再生肺組織干預缺失的情況下，不能觀察到進一步的改善[2]。只接受了噻托溴銨的吸入，但未接受吸入糖皮質激素(inhaled glucocorticoids, IGCs)或長效β2-受體激動劑(long-acting β2agonists, LABAs)的COPD患者群的確顯示出FEV1遞減速度顯著改善(P≤0.046)[16]。

一般說來，COPD患者停止治療開始時常會遭受更為嚴重的氣流阻斷。因此，安慰劑對照組中那些完成研究的患者可能代表了“健康幸存者”[2,16]。噻托溴銨與呼吸系統疾病發病率降低以及心臟病發病率下降相關。此外，噻托溴銨與肺炎或中風發生率上升不相關，這與之前某些薈萃分析的報告相關[2，17]。這些發現得到了食品和藥品管理局(Food and Drug Administraton, FDA)的支持，但是，對于其心血管安全性仍不乏擔憂，需要進行大量的對照隨機研究[18-19]。

一項涉及17 135例COPD患者的隨機雙育研究，應用Respimat吸入劑，(每天劑量2.5 μg與5.0 μg)治療的COPD患者與應用HandiHaler(每日劑量18 μg)治療的患者進行了比較。結果顯示，關于死亡危險，Respimat并不遜于HandiHaler；而在首次病情惡化的時間方面，Respimat也不比HandiHaler效果更佳。事實上，相對危險率非常接近于1，可信區間(CI)為95%，在安全性與功效方面，應用兩種不同吸入設備三種劑量的噻托溴銨不相上下[3]。噻托溴銨沒有增加COPD患者的死亡風險或不良事件，與病死率減少密切相關[16,20]。

噻托溴銨可高選擇性地作用于M1和M3受體，抑制Ach的釋放，阻止Ach與M3受體結合，促使環一磷酸鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)含量升高，從而發揮擴張支氣管的作用[21-22]。正是這種支氣管擴張作用是COPD患者一種最新的治療策略，是中重度COPD患者治療的選擇，其療效及安全性在最近的試驗中也得到了驗證，并且優于IGCs/LABA，可降低肺功能下降速率，減少急性加重及住院次數，噻托溴銨有望成為未來治療COPD患者的主要藥物之一[23-26]。

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(本文編輯：黃紅稷)

鄭鳳霞，李春花. 噻托溴銨在治療慢性阻塞性肺疾病中的應用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 688-689.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.034

404000 重慶東華醫院藥劑科1400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院2

李春花，Email: lch567@sohu.com

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2016-12-03)