多普勒技術檢測藥物與支架成形術治療大腦中動脈狹窄療效研究

劉海平，朱輝

卒中發病率高達（120～180）/10萬，缺血性卒中是其主要類型[1]。動脈粥樣硬化性血管狹窄是引起缺血性卒中的主要因素之一。始于2008年11月的高危因素強化管理聯合藥物治療與經皮腔內血管支架成形術（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）預防顱內動脈狹窄再發卒中的對比試驗（aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis，SAMMPRIS）及其最終隨訪結果皆支持高危因素強化管理聯合藥物治療，但其14.7%的PTAS圍術期卒中和死亡率也備受質疑[2-3]。PTAS這一有創性的操作可能影響術后近期臨床卒中事件的發生，但該研究并不能反映兩種治療方法遠期效果的優劣。我們選擇經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）作為研究方法，對兩種治療方法對大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）血流動力學影響進行對比研究。

1 資料收集及方法

1.1 資料收集 回顧性分析2004年2月-2011年12月吉林大學附屬第一醫院神經內科經數字減影血管造影術（digital subtraction angiography，DSA）檢查證實一側MCA存在癥狀性局限性動脈粥樣硬化性中-重度狹窄，另一側MCA正常，并定期接受TCD隨訪的患者資料。

入選標準：①接受治療前發生了狹窄血管供血區的缺血性腦血管病事件；②PTAS手術時機為急性缺血性腦血管病發生后至少2周；③全腦血管造影導管內測量下證實的一側MCA存在局限性50%～99%的狹窄，另一側正常；④30歲以上；⑤無惡性疾病或預期壽命＞5年。排除標準：①Moyamoya病患者；②動脈夾層患者；③大動脈炎患者；④腦供血動脈串聯性狹窄患者。同時要求單純藥物治療者在DSA檢查前或檢查后1周內進行了TCD檢查，接受PTAS患者在術前及術后1周內、術后1個月、3個月、6個月、12個月有TCD檢查結果。

1.2 經顱多普勒檢查方法 采用美國Nicolet公司生產的TC-8080腦血管多普勒超聲診斷儀，使用2.0 MHz脈沖波探頭常規顳窗探測MCA，記錄血管收縮期峰值速度（Vs）。

1.3 數字減影血管造影檢查方法 應用Siemens Neurostar、GELCN+雙“C”臂血管造影機，常規消毒、鋪巾，2%利多卡因局部麻醉下，采用Seldinger改良技術經股動脈穿刺插管，首先用5F豬尾導管行主動脈弓照影，造影劑選用碘普羅胺注射液。再根據血管情況選用造影管分別在兩側頸內動脈和椎動脈行超選擇性全腦血管造影，必要時行3D成像。

應用華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄研究（the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID）中的方法來測量病變處狹窄程度，即狹窄率=（1-血管最狹窄處直徑/相鄰遠端正常血管直徑）×100%[4]。DSA對腦血管狹窄的診斷標準：輕度狹窄：血管狹窄程度＜50%；中度狹窄：50%≤血管狹窄程度＜70%；重度狹窄：血管狹窄程度≥70%并且沒有閉塞。

1.4 經皮腔內血管支架成形術方法 術前常規查血常規、電解質、凝血項、肝功能、腎功能、心電圖。術前3～5 d口服拜阿司匹林300 mg/d及波立維75 mg/d，全身麻醉患者術前12 h禁食水，根據血壓泵入尼莫同，以防止血管痙攣。

常規消毒，局部麻醉下或全身麻醉下股動脈穿刺6F動脈鞘，全程肝素化，采用交換技術將6F Guiding頭端送至狹窄病變的近側，在路徑圖下，小心將微導絲通過狹窄處置于狹窄病變遠段，根據測量結果選擇恰當大小的支架，將支架準確對位后，釋放支架。若置入自膨支架，先用恰當球囊預擴，達到滿意效果后，再將支架置入狹窄處。技術成功標準：殘余狹窄率≤30%，前向血流良好，對于狹窄超過30%患者需再次進行球囊擴張。支架置入后3～5 min再次造影以明確血管殘余狹窄情況和是否有出血發生，并且在此期間不主張撤出微導絲以防止出血發生時難以將球囊送入出血部位。

術后監護12 h，觀察一般生命體征及神經系統體征，控制血壓在130/80 mmHg左右。

1.5 藥物應用方法 單純藥物治療組要求DSA檢查術后長期口服阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，長期聯合服用普羅布考0.25～0.5 g/d；PTAS聯合藥物治療患者在支架術后口服3個月的氯吡格雷75 mg/d，6個月拜阿司匹林300 mg/d，6個月后改為拜阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期服用。

1.6 分析方法及自定義 應用血流峰值（Vs）作為標準對兩組患者血流動力學改變進行分析，將健側Vs作為正常對照，以排除患者情緒改變、不同機器、不同檢查者之間所形成的誤差，Vs病變側/Vs健側反映病變側血管血流速度情況，Vs支架側/Vs健側反映支架血管血流速度情況。將PTAS聯合藥物治療患者PTAS術前7 d的TCD結果定義為治療前結果，術后1周內的TCD檢查結果定義為初查結果；將單純藥物治療患者行DSA術前或術后1周的結果定義為治療前結果或初查結果；所有患者最后一次TCD檢查結果定義為復查結果。

表1 兩組患者人口學資料及平均隨訪時間

1.7 統計學處理方法 數據經SPSS 17.0軟件處理，計數資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料符合正態分布，用表示，組間比較行t檢驗，同組治療前與復查結果比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究期間共收集23例符合入組標準的患者，PTAS聯合藥物治療組及單純藥物治療組分別為10例和13例。兩組患者在年齡、性別、高血壓病病史、糖尿病病史、高脂血癥、吸煙史及隨訪時間之間無顯著差異（表1）。

2.2 兩組血流動力學改變 PTAS聯合藥物治療組支架后復查Vs支架側/Vs健側結果較初查時顯著增高[（1.64±0.48）vs（1.14±0.30），P=0.013]，單純藥物治療組復查Vs病變側/Vs健側結果較初查時稍有增高，但無顯著差異[（2.19±0.74）vs（2.14±0.77），P=0.460]。

兩組患者治療前血流比值無顯著差異[聯合治療組（2.67±0.48）vs單純藥物組（2.14±0.77），P=0.311]，但復查時單純藥物治療組Vs病變側/Vs健側顯著高于PTAS聯合藥物治療組的Vs支架側/Vs健側[（2.19±0.74）vs（1.64±0.48），P=0.042]。

2.3 PTAS聯合藥物治療組Vs支架側/Vs健側隨時間的變化趨勢 PTAS聯合藥物治療患者在術后7 d內、1個月、3個月、6個月、12個月Vs支架側/Vs健側平均值在支架后1個月內為下降趨勢，1～3個月及6～12個月有顯著增長，3～6個月增長較少（表2，圖1）。

3 討論

TCD能較早地反映血流動力學的變化，較臨床卒中事件能更敏感地反映血管狹窄的進展程度。劉玉濤[5]報道TCD對顱內外血管狹窄診斷的準確性、特異性及敏感度分別為94.2%、88.8%和81.6%。臧麗娥等[6]通過TCD與計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）比較研究顯示TCD對MCA診斷的敏感性為100%，特異性為98.29%。另外，因TCD具有無創、操作簡便、費用低、信息量大等優點，適合腦血管狹窄的治療效果評價及隨訪。

對于TCD檢查結果，血流速度是一個重要的參數，當血流經過狹窄部位，由于血流量不變，血管腔橫截面面積減小，導致血流速度增加，當狹窄超過一定程度，由于血流阻力增大，反而使血流速度下降。利用TCD檢測MCA支架置入術前、術后Vs變化，已有多項研究顯示術后病變血管血流情況得到明顯改善，血管再通良好[7-10]。本研究結果也與之前的研究結果相似，單純藥物治療組最終隨訪時較初查時Vs病變側/Vs健側沒有明顯改變，而PTAS聯合藥物治療組較術后7 d Vs支架側/Vs健側明顯增高。病變血管治療前血流速度沒有顯著差異的條件下，最終隨訪時PTAS聯合藥物組血流速度要低于單純藥物治療組。本研究的結果提示單純藥物治療可有效阻止血管狹窄的進展，雖然有創性支架治療后支架腔在術后近期減小，但是最終隨訪時PTAS聯合藥物治療組血流動力學改善情況明顯優于單純藥物治療組，反映出PTAS聯合藥物治療組支架內直徑仍大于單純藥物治療組血管狹窄處直徑，可見支架的血管重建作用遠期有效，可能能延緩血管的閉塞，從而為側支循環的建立準備時間。

表2 支架治療組各時間Vs支架側/Vs健側變化

圖1 Vs支架側/Vs健側隨時間的變化關系

Kim等[11]將超聲作為頸動脈支架后的主要隨訪工具，發現成功置入支架后，頸內動脈Vs及頸內動脈與頸總動脈的Vs比值在術后保持穩定。喻小紅等[12]對27例MCA狹窄行PTAS術患者行TCD檢查，結果顯示Vs術后3 d分別與術后3、12個月結果比較有增高，但無顯著差異。劉文軍等[13]利用彩色多普勒血流顯像觀察頸動脈狹窄支架置入術后局部血流速度的變化，結果顯示術后各時間點病變血管血流峰值較術前明顯改善，且均在正常范圍內，支架內徑術后1～3個月有明顯增幅，6、12、24個月與前一時間段比較有所增加，但無顯著差異，提示支架形態漸趨穩定。本研究顯示出不同的結果，根據PTAS聯合藥物治療組患者Vs支架側/Vs健側1年內隨時間的變化關系顯示，支架術后1個月較術后7 d內血流速度反而減小了，我們分析這與支架的自膨作用有關；術后1～3個月及術后6～12個月增加幅度較大，術后3～6個月增加幅度較小，我們考慮術后1～3個月的快速增長與內膜形成、炎癥反應、血栓形成等因素有關；而術后3個月支架內已經形成了穩定的內膜[14]，因此3～6個月出現了平穩期，而術后6～12個月再次出現血管狹窄進展迅速的現象可能與抗血小板聚集藥物減量有關。我們考慮，術后6個月后繼續延長較大劑量抗血小板藥物的應用可能能有效阻止血管狹窄的進展，然而具體延長多長時間，需要進一步觀察血流速度的增長趨勢。

本研究為回顧性研究，且樣本量較小，另外，隨訪數據僅包括血流動力學參數，沒有對患者的臨床預后和安全性指標進行隨訪，需要在以后開展更大規模的前瞻性研究來進一步探討TCD判斷PTAS對腦動脈狹窄的治療價值。

1 Hartmann M，Jansen O.Angioplasty and stenting of intracranial stenosis[J].Curr Opin Neurol，2005，18：39-45.

2 Chimowitz MI，Lynn MJ，Derdeyn CP，et al.Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis[J].N Engl J Med，2011，365：993-1003.

3 Derdeyn CP，Chimowitz MI，Lynn MJ，et al.Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis(SAMMPRIS)：The final results of a randomised trial[J].The Lancet，2014，383：333-341.

4 Samuels OB，Joseph GJ，Lynn MJ，et al.A standardized method for measuring intracranial arerial stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol，2000，21：643-646.

5 劉玉濤.缺血性腦血管病患者介入治療前后的影像學評估研究[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19：42-44.

6 臧麗娥，隋汝波，張磊，等.經顱多普勒超聲對急性缺血性腦卒中患者顱內外血管狹窄診斷準確性的研究[J].中國醫科大學學報，2015，44：734-737.

7 李菁，韓冰莎，李釗碩，等.癥狀性大腦中動脈粥樣硬化性狹窄支架植入術后血流動力學研究[J].介入放射學雜志，2016，3：193-196.

8 劉寶南.經顱多普勒超聲顯像對大腦中動脈狹窄支架成形術后血流動力學改變的評價[J].安徽醫學，2014，9：1287-1289.

9 李國霖，張忠玲，劉巍松.大腦中動脈狹窄血管內支架成形術前后經顱多普勒超聲的評價作用[J].中國急救醫學，2007，27：735-737.

10 孟秀峰，華揚，夏明鈺，等.經顱多普勒超聲對大腦中動脈狹窄患者支架置入后的隨訪研究[J].中國腦血管病雜志，2013，10：482-487.

11 Kim ES，Sun Z，Kapadia S，et al.Characteristics of duplex sonographic parameters over time after successful carotid artery stenting[J].J Ultrasound Med，2012，31：1169-1174.

12 喻小紅，張臨洪.大腦中動脈支架植入術前、術后TCD監測[J].中國老年學雜志，2012，32：5123-5124.

13 劉文軍，李軍，彭小祥，等.彩色多普勒血流顯像在頸動脈狹窄患者支架置入術后隨訪中的應用[J].中國腦血管病雜志，2013，10：211-218.

14 王細林，陳國華，張繼龍，等.腦血管狹窄支架治療的并發癥及處理[J].國際腦血管病雜志，2006，14:689-689.