檢驗結果參考變化值建立的探討

陳紅燕，　裘海文

檢驗結果參考變化值建立的探討

陳紅燕1，裘海文2

(1.寧波市鎮海中醫院檢驗科，浙江 寧波 315200；

2.寧波市第一醫院檢驗科，浙江 寧波 315000)

摘要：參考變化值為兩個檢驗結果合計的隨機變異。可通過評價個體連續檢驗結果差值的統計學差異，實現患者檢驗結果的臨床監測。檢驗工作者應在充分認識其理論的基礎上正確建立參考變化值，并指導臨床應用。

關鍵詞：參考變化值；個體內生物學變異；檢驗結果

Investigation on the establishment of reference change values for test resultsCHENHongyan1，QIUHaiwen2

.(1.DepartmentofClinicalLaboratory，NingboZhenhaiHospitalofTraditionalChineseMedicine,ZhejiangNingbo315200，China； 2.DepartmentofClinicalLaboratory，NingboFirstHospital，ZhejiangNingbo315000，China)

Abstract:Reference change values (RCV) are the random variations of 2 test results of the total. Through the evaluation on the statistical significance of individual difference of continuous test results, the clinical monitoring of patients' test results can be performed. Medical laboratory technicians should establish reference change values correctly on the basis of full understanding of theory and guide the clinical application.

Keywords:Reference change value； Within-subject biological variation； Test result

臨床檢驗的檢測結果主要用于診斷和監測兩種目的。判斷一個檢驗結果是否異常或有無明顯變化需根據該項目總體隨機變異系數(coefficient of variation，CV總)的大小確定[1]。一個檢驗結果的CV總來源于個體內生物學變異(within-subject coefficient of variation，CVI)、分析變異(analytical coefficient of variation，CVA)和分析前變異，用公式可描述為CV總=(CVA2+CVI2)1/2(忽略分析前變異)。通常假定CV總為標準正態分布，擴展公式為CV總=Z×(CVA2+CVI2)1/2，式中Z值為標準正態分布的臨界值[1-2]。對于監測性檢驗，某個體兩個不同時間檢驗結果合計的隨機變異來源于兩個檢驗結果的CV總。因而兩個檢驗結果合計的隨機變異為“Z×(CVA2+CVI2)+ Z×(CVA2+CVI2)1/2”。由此推算為“21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2”。此兩個檢驗結果合計的隨機變異即參考變化值(reference change value，RCV)。RCV最初是由HARRIS等[3]提出，主要用于評價個體連續檢驗結果差值(變化值)的顯著性。當個體因疾病或健康狀況發生變化時，連續檢驗結果的變化值可高于RCV允許限。據此，評價變化值的顯著性可用于患者檢驗結果的臨床監測。目前，RCV在檢驗結果臨床監測中的應用研究在國際上已受到較多關注[4-6]。考慮到國內已有部分檢驗項目的CVI研究數據[2]，因而有必要結合國內的情況，就國內人群的CVI數據引入RCV，用于患者疾病或健康狀況的臨床監測。我們擬通過結合國內人群19項臨床生化檢驗項目的CVI研究數據，探討建立檢驗結果RCV 的方法。

一、建立檢驗結果RCV 的方法

1.CVI數據來源本研究采集了曾潔等[2]研究的基于我國人群的CVI研究數據，包括鈉(sodium，Na+)、鉀(potassium，K+)、氯(chlorine，Cl-)、鈣(calcium，Ca2+)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨酰基轉移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、葡萄糖(glucose，Glu)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素(urea)、尿酸(uric acid，UA)共19項臨床生化檢驗項目；同時采集并整理RICS等[7]報道的CVI研究數據，包括上述19項臨床生化檢驗項目健康個體和不同疾病類型的CVI研究數據，見表1、表2。

表1　19項臨床生化檢驗項目的CVI、

2.CVA通常取臨床實驗室室內質量控制過程醫學決定水平處的CVA[1]。但CVA應足夠小，普遍的建議[8]為CVA<0.5CVI。本研究取0.5CVI為最大的允許CVA。

3. 建立RCV最大允許限RCV最大允許限計算基于公式[1]：RCV=21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2，式中Z值通常選用95%概率下的1.96。本研究采用曾潔等[2]的CVI研究數據，按公式CVA=0.5CVI計算出19項臨床生化檢驗項目的RCV最大允許限。

4. RCV允許限在健康個體和疾病狀況下的應用判定觀察健康個體和不同疾病類型之間的CVI研究數據，見表2。對CVI一致的檢驗項目，判定該檢驗項目的RCV允許限可用于健康個體和疾病狀況的監測；對CVI不一致的檢驗項目，判定該檢驗項目按監測對象不同采用對應的健康個體或特定疾病類型的CVI計算RCV允許限。

表2　RICS等[7]報道的19項臨床生化檢驗項目

健康個體和不同疾病類型的CVI

表2　RICS等[7]報道的19項臨床生化檢驗項目

檢驗項目基質CVI(%)健康個體疾病個體疾病類型Cl-血清1.21.1高血壓Cl-血清1.1腎功能減退Cl-血清1.8腎移植術后Cl-血清1.8慢性腎功能衰竭Cl-血清1.91型糖尿病Cl-血清2.2急性心肌梗死Cl-血清3.2慢性肝病Na+血清0.70.6高血壓Na+血清0.7慢性腎功能衰竭*Na+血清0.81型糖尿病Na+血清0.8腎功能減退Na+血清0.9慢性肝病Na+血清1.0慢性腎功能衰竭*Na+血清1.1腎移植術后Na+血清1.5急性心肌梗死K+血清4.84.5高血壓K+血清4.81型糖尿病*K+血清5.1慢性腎功能衰竭K+血清7.01型糖尿病*K+血清7.1腎移植術后K+血清7.7慢性肝病K+血清12.4急性心肌梗死K+血清13.3腎功能減退Ca2+血清1.91.3慢性腎功能衰竭*Ca2+血清1.6高血壓Ca2+血清2.8慢性腎功能衰竭*Ca2+血清4.8急性心肌梗死Ca2+血清6.7腎功能減退TBilN/AN/AN/AN/ACr血清4.35.3慢性腎功能衰竭Cr血清5.91型糖尿病*Cr血清6.4腎功能減退Cr血清6.51型糖尿病*Cr血清11.5腎移植術后Cr血清13.0兒童慢性腎臟病Cr血清13.4急性心肌梗死Glu血清5.727.4腎功能減退UA血清8.610.1慢性腎功能衰竭UA血清10.31型糖尿病

續表2

注：*表示作者對每一疾病按CVI研究時采集的樣本數、研究的持續時間等不同進行了細分；N/A為不可用

二、應用舉例

采集基于我國人群的19項臨床生化檢驗項目CVI[2]，取0.5CVI為最大的允許CVA[8]，計算得CVA。按公式[1]：RCV=21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2計算95%概率下的RCV最大允許限，結果見表1。

三、現狀與展望

生物學變異為環繞體液組分自我平衡設定點的天然波動，有兩個組分：個體內和個體間的變異。CVI可用于評價連續檢驗結果變化值的顯著性，個體間生物學變異(between-subject coefficient of variation，CVG)可用于評估群體的生物參考區間；許多檢驗項目的CVI相比CVG要小很多[1]。因而用于監測目的時，會出現個體兩個不同時間的檢驗結果處在生物參考區間內，但兩個結果的變化值超出了CVI的情況。這種情況易被實驗室人員或臨床醫生忽略。此時，可通過觀察變化值是否超過建立的RCV允許限，若變化值高于RCV允許限，則提示監測的結果出現了顯著的變化，從而提供有價值的臨床信息。因而檢驗結果用于監測目的時，有必要采用RCV評價連續檢驗結果變化值的顯著性，以彌補生物參考區間的不足。

當應用RCV評價連續檢驗結果變化值的顯著性時，需考慮檢驗項目CVI的一致性[4]，即健康個體和不同疾病類型之間CVI的一致性。表2為RICS等[7]報道的19項臨床生化檢驗項目健康個體的和不同疾病類型的CVI。本研究顯示許多檢驗項目的CVI在健康個體和不同疾病類型之間出現不同程度的差異，僅部分檢驗項目的CVI保持了一致。因此，需對CVI不一致的檢驗項目按監測對象的不同采用對應的健康個體或特定疾病類型的CVI計算RCV允許限。目前檢驗項目生物學變異數據庫[9]匯總了近200篇研究報告，包括不同基質(血清、血漿和尿液等)的300余項檢驗項目的生物學變異。許多檢驗項目疾病狀況的CVI可能高于健康個體的CVI。據此計算的RCV用于監測疾病時將會增多假陽性結果的發生。本研究采用的19項臨床生化檢驗項目的CVI數據來源于國內健康人群的調查資料，其研究已指明多數檢驗項目的CVI接近國外人群數據庫的CVI，但部分項目有些差異[2]。RICS等[7]的研究整理匯總了現有國外文獻不同疾病類型的CVI數據，而不同文獻的生物學變異可能相差較大。從表2可見許多檢驗項目的CVI在健康個體和不同疾病類型之間出現了不同程度的差異，甚至同一疾病的CVI因研究時采集的樣本數、研究的持續時間等不同而出現差異，僅有部分檢驗項目的CVI保持了一致。因此，盡管國內健康人群多數檢驗項目的CVI接近國外人群數據庫的CVI，但是這些檢驗項目不同疾病類型的CVI是否可用于國內人群以及如何采用值得進一步商榷。應用RCV監測疾病時除了需考慮應用國內人群的CVI數據外，還需考慮采用特定疾病類型的CVI并計算RCV。

本研究使用的CVA是基于生物學變異質量規范“合適的性能”要求。當CVA<0.5CVI時，意味著由CVA造成的CV總增加<11.8%，認為是可以接受的額外個體變異[10]。由此說明當檢驗項目的CVA<0.5CVI(“合適的性能”要求)時，RCV對連續檢驗結果的監測是可靠的。臨床實驗室應當執行良好的質量控制程序，持續質量改進，將檢驗項目的CVA控制在目標范圍內。否則，如CVA>0.5CVI，將增加RCV的假陽性結果，使檢驗結果的監測出現困難。

綜上所述，基于國內人群19項臨床生化檢驗項目的CVA建立的RCV允許限，可望作為患者檢驗結果的臨床監測指標；同時，建立RCV允許限時需考慮健康個體和不同疾病類型之間CVI的一致性和檢驗項目的CVA質量要求。對CVI不一致的檢驗項目，應按監測對象的不同采用對應的健康個體或特定疾病類型的CVI計算RCV允許限。需指出的是，目前的生物學變異(個體內或個體間)基本上來源于小樣本的以年輕人為主的健康人群。這樣的數據是否適合于大樣本的年齡跨度大、以各種疾病患者為主的醫療檢測實際工作，還需經過更多設計良好的大規模臨床實踐驗證。此外，生物學變異實驗的數據統計分析目前并無公認一致的方式，這可能導致同一組數據得出不同的結論。因而，尚需更多的商榷和應用研究將RCV逐步引入到臨床實踐中。

參考文獻

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(本文編輯：龔曉霖)

收稿日期：(2014-12-08)

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)05-0529-04R446.1

文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.028

作者簡介：陳紅燕，女，1974年生，學生，副主任技師，主要從臨床生物化學檢驗工作。