氧化低密度脂蛋白和C反應蛋白與冠狀動脈支架置入術后再狹窄的關系研究

何文軍，　黃家平，　梁偉東，　莫　翔，　梁少華

氧化低密度脂蛋白和C反應蛋白與冠狀動脈支架置入術后再狹窄的關系研究

何文軍1，黃家平2，梁偉東3，莫翔4，梁少華1

(1.南寧市第一人民醫院核醫學科，廣西 南寧 530022；2.南寧市第一人民醫院信息科，廣西 南寧 530022；

3.南寧市第一人民醫院心內科，廣西 南寧 530022；4.南寧市第一人民醫院檢驗科，廣西 南寧 530022)

摘要：目的探討氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、C反應蛋白(CRP)對經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后支架內再狹窄(ISR)的預測價值。方法選擇行PCI術并于術后6個月內接受冠狀動脈造影復查的患者186例，其中術后發生ISR(ISR組)22例，無ISR發生(非ISR組)164例。檢測兩組PCI術前和術后血清ox-LDL、CRP水平。結果ISR組和非ISR組年齡、性別構成、合并癥、血脂水平、血管病變情況等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)。ISR組PCI術后ox-LDL、CRP水平明顯高于術前(P<0.05)，而非ISR組PCI術前和術后ox-LDL、CRP水平無明顯改變(P>0.05)。ISR組術前、術后ox-LDL水平均高于非ISR組(P<0.05)；術前2組CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)，術后ISR組明顯高于非ISR組(P<0.05)。相關分析顯示ISR組、非ISR組無論是PCI術前還是PCI術后，ox-LDL與CRP均呈正相關[ISR組：術前、術后r值(P值)分別為0.392(0.020)、0.431(0.010)；非ISR組：術前、術后r值(P值)分別為0.382(0.024)、0.526(0.001)]；Logistic回歸分析顯示術后ox-LDL[優勢比(OR)=1.27，95%可信區間(CI)：1.05～1.79]和術前CRP水平(OR=1.82，95%CI：1.68～2.30)是ISR的獨立危險因子。結論PCI術后ox-LDL和術前CRP水平升高對預測ISR發生有一定的臨床價值。

關鍵詞：氧化低密度脂蛋白；C反應蛋白；經皮冠狀動脈介入；再狹窄

Relationships of oxidized low-density lipoproteins and C reactive protein with in-stent restenosis after PCIHEWenjun1，HUANGJiaping2，LIANGWeidong3，MOXiang4，LIANGShaohua1

.(1.DepartmentofNuclearMedicine，theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China； 2.DepartmentofInformation，theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China； 3.DepartmentofCardiology，theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China； 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstPeople′sHospitalofNanning，GuangxiNanning530022，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the predictive significance of oxidized low-density lipoproteins(ox-LDL) and C reactive protein(CRP)for in-stent restenosis(ISR)after percutaneous coronary intervention(PCI). MethodsA total of 186 patients who were given PCI and followed up for 6 months were enrolled. Of them， 22 patients had ISR(ISR group), while the other 164 patients had not ISR(no-ISR group). The pre- and post-PCI serum ox-LDL and CRP were detected. ResultsThere was no statistical significance between the 2 groups in terms of age, sex, morbidity, serum lipid and vessel lesion(P>0.05). Serum ox-LDL and CRP increased significantly in ISR group at post-PCI compared with pre-PCI (P<0.05)， while there was no significant change in no-ISR group (P>0.05). Serum ox-LDL were also higher in ISR group compared with no-ISR group at pre- and post-PCI(P<0.05). There was no statistical significance for CRP level between the 2 groups at pre-PCI (P>0.05). However, the significant increase of CRP level in ISR group compared with no-ISR group was present at post-PCI(P<0.05). Correlation analysis revealed that there was positive correlation between pre- and post-PCI for serum ox-LDL and CRP in both ISR and no-ISR groups [ISR group: r(P) values of pre- and post-PCI were 0.392(0.020) and 0.431(0.010); no-ISR group: r(P) values of pre- and post-PCI were 0.382(0.024) and 0.526(0.001)]. The Logistic regression analysis showed that post-PCI ox-LDL[odds ratio (OR)=1.27, 95% confidence interval(CI): 1.05-1.79]and pre-PCI CRP(OR=1.82，95%CI：1.68-2.30)were independent risk factors of ISR. ConclusionsPost-PCI ox-LDL and pre-PCI CRP have certain significance in the prediction of ISR.

Keywords:Oxidized low-density lipoprotein； C reactive protein； Percutaneous coronary intervention； In-stent restenosis

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床治療冠心病的有效方法，但術后發生的支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)一直是困擾臨床醫生的難題。尋找預測患者發生ISR的血清指標已成為目前心臟介入學領域的熱點。研究表明，一些血清炎癥因子水平在PCI治療前后發生顯著的變化，提示這些因子可能參與了ISR的過程[1]。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)參與了體內多種炎性反應，且與冠心病的發生和發展有密切關系[2-3]，但二者在PCI術后ISR發生中作用的研究較少。我們通過研究冠心病PCI術后發生ISR的患者的ox-LDL、CRP水平，探討二者與ISR的關系及其臨床意義。

材料和方法

一、對象

選擇2011年6月至2013年2月在南寧市第一人民醫院住院接受PCI術的患者186例，其中男143例，女43例，平均年齡(68±8)歲。患者均于術后6個月進行冠狀動脈造影或超聲復查，其中發生ISR(管腔內徑狹窄≥50%)的患者為22例(ISR組)，未發生ISR(管腔無狹窄)164例(非ISR組)。所有研究對象均除外惡性腫瘤、近期手術、嚴重創傷、慢性炎癥性疾病，均未服用炎癥抑制藥物、類固醇激素以及降血脂藥物等。

二、方法

1. PCI術介入系統用德國SIEMENSArtis zeego數字減影血管造影系統，配有冠狀動脈定量分析軟件。支架類型為雷帕霉素藥物涂層支架。患者術后均給予阿司匹林、波立維、他汀類等常規心血管藥物治療。

2. ox-LDL及CRP檢測所有入選者空腹8 h后，于清晨在PCI術前以及術后第7天行冠狀動脈造影檢查時采肘靜脈血4 mL，以1 600×g離心10 min分離血清，置于-20℃冰箱保存待測。血清ox-LDL測定采用酶聯免疫吸附試驗，試劑由上海江萊生物技術有限公司提供，儀器為PHIMO酶標儀(鄭州安圖生物工程有限公司)；CRP檢測采用顆粒增強免疫透射比濁法，試劑由德賽診斷系統(上海)有限公司提供。血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)采用酶法測定，試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供；低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)采用選擇性抑制直接法測定，試劑由德賽診斷系統(上海)有限公司提供。所有操作嚴格按照說明書進行。

三、統計學方法

結果

一、ISR組和非ISR組一般資料比較

ISR組和非ISR組之間性別構成、年齡、合并糖尿病、合并高血壓等情況差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組間血脂指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組間血管狹窄長度差異有統計學意義(P<0.01)，但血管最新管徑、參考段血管徑、血管病變部位差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

二、ISR組和非ISR組PCI術前、術后ox-LDL、CRP水平的比較

ISR組PCI術后ox-LDL、CRP水平明顯高于術前(P<0.05)，而非ISR組PCI術前、術后ox-LDL、CRP水平差異均無統計學意義(P均>0.05)。ISR組術前、術后ox-LDL水平均高于非ISR組(P<0.05)；2組間術前CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)，術后ISR組明顯高于非ISR組(P<0.05)。見表2。

三、ox-LDL與CRP的相關分析

ISR組和非ISR組PCI術前ox-LDL與CRP呈正相關(ISR組：r=0.392，P=0.020；非ISR組：r=0.382，P=0.024)；術后ox-LDL與CRP也呈正相關(ISR組：r=0.431，P=0.010；非ISR組：r=0.526，P=0.001)。

表1　ISR組和非ISR組一般資料比較

表2ISR組和非ISR組PCI術前、術后ox-LDL、CRP水平的比較

組別例數術前術后ox-LDL(μg/L)CRP(mg/L)ox-LDL(μg/L)CRP(mg/L)ISR組 22623.7±151.23.4±1.3810.9±188.7*4.4±1.2*非ISR組164534.5±133.6#3.0±0.9522.6±104.7#3.1±1.0#

注：與同組術前比較，*P<0.05；與ISR組比較，#P<0.05

四、Logistic多元回歸分析

將糖尿病、狹窄血管長度、術前和術后ox-LDL、CRP水平納入Logistic多元回歸計算。結果顯示術后ox-LDL、術前CRP水平及狹窄血管長度為ISR的獨立危險因素。見表3。

表3　Logistic多元回歸分析結果

討論

目前PCI已成為治療冠狀動脈狹窄的主要手段之一，支架的類型也由最初的金屬支架發展至藥物洗脫支架。與金屬支架相比，藥物洗脫支架置入術后的ISR發生率已明顯下降，為10%～15%[4]。目前有關PCI術后ISR的發生機制仍未完全闡明。現階段的研究認為ISR發生的機制[5-6]為各種原因(如糖尿病、支架置入時致血管損傷等)引起的炎癥反應使血管內皮細胞功能受損、氧化應激增強、炎癥細胞因子失衡，引起血管局部炎癥反應和脂蛋白沉積，造成血管粥樣硬化進程顯著加快，血管平滑肌細胞以及細胞外基質增殖，最終導致ISR的發生。其中炎癥反應在ISR的發生和發展中起關鍵作用。因此，研究各種炎性因子的變化有可能找出預測ISR發生的敏感指標。

ox-LDL是天然的低密度脂蛋白經氧化修飾形成的脂蛋白。在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中可以檢測到富含ox-LDL的巨噬細胞，并且巨噬細胞的數量與斑塊的穩定性有關[7]。血漿中ox-LDL水平越高，冠狀動脈狹窄程度越嚴重。ox-LDL與無癥狀冠狀動脈硬化以及急性冠狀動脈綜合征的發病和斑塊易損性有關[8]。CRP是反映機體炎癥反應的敏感指標之一。研究顯示基礎血清CRP≥3.0 mg/L的冠心病患者其預后明顯比基礎血清CRP<3.0 mg/L者差[9]。提示CRP可作為評價冠心病預后的一個觀察指標。目前國內外的臨床研究均發現CRP能促進支架內炎癥反應、促進內膜增生、增加PCI術后ISR和遠期心臟事件的發生率[3，10]。

PCI術后機體會存在一定的炎癥反應，臨床還會使用一些抗凝及降脂藥物，這些藥物對于血清ox-LDL和CRP水平均存在一定的影響，但術后第7天這兩項指標已趨于穩定[11]。因此本研究選擇術后第7天的結果進行研究。結果顯示ISR組PCI術后血漿ox-LDL水平明顯升高(P<0.05)，而非ISR組ox-LDL術前和術后水平均無明顯改變(P>0.05)；Logistic回歸分析表明ox-LDL是ISR的獨立危險因素。這與NARUKO等[12]的研究結果相似。本研究還發現ISR組不僅術前的ox-LDL、CRP水平高于非ISR組，而且ISR組術后的ox-LDL、CRP也都較術前明顯增高，這與日本NARUKO等[12]的報道相似。產生這種現象的原因目前還不完全清楚。有研究認為冠心病患者自身存在一定的炎癥和應激狀態，這種炎癥和應激狀態可導致患者的包括ox-LDL、CRP在內的多種血清因子水平高于正常人[13]。而術后發生ISR的患者可能存在某些因素，其炎癥和應激狀態較一般的冠心病患者更嚴重，導致患者術前和術后的ox-LDL、CRP均較高。至于具體是什么因素還需要進一步研究確認。

目前認為冠心病PCI術后高血清ox-LDL水平導致ISR的機制為ox-LDL與其抗體[包括人免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G、IgM兩種型別]結合后形成免疫復合物，分別通過兩條途徑形成ISR：(1)免疫性炎癥作用直接損傷血管壁；(2)IgG Fc片段受體介導的途徑，促進巨噬細胞攝取ox-LDL，使巨噬細胞向泡沫細胞轉化，分泌相關的因子促進血管壁平滑肌細胞增殖，形成血管壁粥樣硬化，進而形成ISR[14]。在CRP變化方面，本研究也發現術前CRP水平為ISR的獨立危險因素。提示ISR患者體內存在較強的氧化應激和血管炎癥反應狀態。CRP是非特異性炎癥反應的急性期產物，被認為是診斷心血管炎癥，如急性冠狀動脈綜合征的重要指標。血清CRP的改變與冠狀動脈壁的動脈硬化和損傷的發展密切相關，其原因[15-16]可能包括：(1)支架置入后引起血管壁的斑塊損傷，導致血管壁的促炎因子暴露，這些因子可以直接導致血清CRP水平增高；(2)植入的支架自身也可作為刺激因子促進單個核細胞釋放組織因子，這些因子的釋放增加使全身炎性反應增強，從而導致CRP水平升高；(3)支架置入后，一些炎性因子升高，如血栓素A2、ox-LDL等，這些因子直接或間接促進CRP表達升高，促使支架置入后ISR的發生。

同時本研究還發現術前及術后ox-LDL與CRP均存在明顯的相關性，提示兩者可能互為促進作用，共同促進ISR的發生。因此對于術后ox-LDL水平明顯升高以及術前高CRP水平的患者，應給予積極的預防措施，降低ISR的發生。PCI術后常規給予患者服用抗血小板聚集的抗凝藥物，如氯吡格雷等。此類藥物有預防ISR的作用，但因其臨床效果存在個體差異，因此此類藥物與ISR是否存在關聯需進一步研究。此外，本研究未發現PCI術前、術后ox-LDL、CRP的變化與冠狀動脈病變程度相關，這與TSIMIKAS等[14]的報道相似，提示冠狀動脈病變程度并不明顯影響這兩項指標的變化。

綜上所述，當冠心病患者PCI術后血清ox-LDL和CRP水平較術前明顯升高時提示容易發生ISR，而且ox-LDL和CRP對預測PCI術后ISR的發生有一定的價值。但由于本研究納入的病例數較少，有關二者的更可靠的預測作用還需要大樣本的臨床隨機對照研究來證實。

參考文獻

[1]SIMON DI. Inflammation and vascular injury: basic discovery to drug development[J]. Circ J, 2012, 76(8)：1811-1818.

[2]NARUKO T， UEDA M, EHARA S，et al. Persistent high levels of plasma oxidized low-density lipoprotein after acute myocardial infarction predict stent restenosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(4)： 877-883.

[3]LAN Z, LYU Y, XIAO J, et al. Novel biodegradable drug-eluting stent composed of poly-L-lactic acid and amorphous calcium phosphate nanoparticles demonstrates improved structural and functional performance for coronary artery disease[J]. J Biomed Nanotechnol, 2014, 10(7)：1194-1204.

[4]KASTRATI A，MEHILLI J，VON BECKERATH N，et al. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial[J]. JAMA，2005，293(2)：165-171.

[6]陳帥，賀能樹. 血管支架內再狹窄的研究進展[J]. 國際醫學放射學雜志，2011，34(4)： 349-352.

[7]MULLER O，NTALIANIS A，WIJNS W，et al. Association of biomarkers of lipid modification with functional and morphological indices of coronary stenosis severity in stable coronary artery disease[J]. J Cardiovasc Transl Res，2013，6(4)：536-544.

[8]葛慶峰，閆杰，白華. 血清氧化型低密度脂蛋白自身抗體水平與冠狀動脈病變程度的關系[J]. 陜西醫學雜志，2005，34(8)： 944-946.

[9]KARACA I，AYDIN K，YAVUZKIR M，et al. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation[J]. J Int Med Res，2005，33(4)：389-396.

[10]馬燚，閆華，姜玉鳳. C-反應蛋白與冠狀動脈支架置入術后再狹窄的關系[J]. 中國煤炭工業醫學雜志，2005，8(8)： 868-869.

[11]LI B，ZHANG LH，YANG XG，et al. Postprocedural serum sLOX-1 levels are associated with coronary in-stent restenosis in patients with stable coronary artery disease[J]. Coron Artery Dis，2011，22(4)：259-263.

[12]NARUKO T，UEDA M，EHARA S，et al. Persistent high levels of plasma oxidized low-density lipoprotein after acute myocardial infarction predict stent restenosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(4)：877-883.

[13]CHAABANE C, OTSUKA F, VIRMANI R, et al. Biological responses in stented arteries[J]. Cardiovasc Res, 2013, 99(2)：353-363.

[14]TSIMIKAS S，LAU HK，HAN KR，et al. Percutaneous coronary intervention results in acute increases in oxidized phospholipids and lipoprotein(a)： short-term and long-term immunologic responses to oxidized low-density lipoprotein[J]. Circulation，2004，109(25)：3164-3170.

[15]YAO EH，FUKUDA N，UENO T，et al. Novel gene silencer pyrrole-imidazole polyamide targeting lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 attenuates restenosis of the artery after injury[J]. Hypertension，2008，52(1)：86-92.

[16]ROGHANI F, MEHRABI KOUSHKI A, NEZARAT N, et al. The correlation between early complications of percutaneous coronary intervention and high sensitive C-reactive protein[J]. ARYA Atheroscler, 2013, 9(4)：263-267.

(本文編輯：龔曉霖)

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收稿日期：(2014-08-28)

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)05-0484-05R446.1

文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.018

作者簡介：何文軍，男，1972年生，學士，主任技師，主要從事臨床免疫學檢驗工作。

基金項目：廣西醫藥衛生科學研究基金資助項目(Z2012636)