高分辨磁共振成像評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊研究進(jìn)展

宋昌鵬，陳步星

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不僅是缺血性腦血管事件發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，還是評(píng)價(jià)全身動(dòng)脈粥樣硬化情況的窗口[1]，通過評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，可反映他汀治療對(duì)全身動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影像學(xué)方法包括：頸動(dòng)脈超聲、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，M R A）、血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）、光學(xué)相干層析技術(shù)（optical coherence tomography，OCT），其中超聲主要依據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）來反映動(dòng)脈粥樣硬化程度，但易受周圍組織影響，且圖像重復(fù)性低。DSA、CTA和MRA雖然可反映動(dòng)脈狹窄程度，但無法提供管壁信息，評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性的價(jià)值有限[2]。IVUS和OCT雖可提供動(dòng)脈狹窄程度及管壁信息，但均為有創(chuàng)檢查，且價(jià)格昂貴，不適合大規(guī)模應(yīng)用于臨床篩查不穩(wěn)定性斑塊。

高分辨磁共振成像（high-resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）作為一種新興的無創(chuàng)性成像技術(shù)，可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈管壁情況，并可對(duì)斑塊負(fù)荷及斑塊內(nèi)各種組分進(jìn)行定量分析，分析結(jié)果有良好的組織一致性[3]。目前HR-MRI已用于在體評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊效應(yīng)。本文對(duì)HRMRI評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展作一綜述。

1 評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)

評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)成像技術(shù)有很多種（表1）。頸動(dòng)脈超聲通過定量分析頸動(dòng)脈IMT變化來評(píng)價(jià)他汀治療對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的逆轉(zhuǎn)作用[4]。但頸動(dòng)脈超聲測得IMT的準(zhǔn)確性受檢查者操作經(jīng)驗(yàn)、患者配合度影響大，目前IMT反映動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的可靠性還存在爭議[5]。Beishuizen等[6]發(fā)現(xiàn)接受他汀治療的糖尿病患者臨床心血管事件發(fā)生率明顯降低，但監(jiān)測IMT無明顯變化，提示超聲測量IMT評(píng)價(jià)他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的敏感性不高。血管造影成像方法包括：DSA、CTA和MRA，通過測量動(dòng)脈狹窄程度，反映動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度。但由于存在血管的正性重構(gòu)效應(yīng)（即斑塊占血管的橫截面積＜40%時(shí)斑塊所處位置的動(dòng)脈代償性擴(kuò)張）[7]，造成了管腔狹窄度一定程度上低估了動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，而且血管造影成像對(duì)判斷斑塊負(fù)荷、斑塊內(nèi)組分價(jià)值有限，故很難用于評(píng)價(jià)他汀治療對(duì)斑塊的逆轉(zhuǎn)作用。新型虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲（virtual histology in intravascular ultrasound，VH-IVUS）可定性、定量分析斑塊內(nèi)纖維成分、鈣化成分及脂質(zhì)成分[8]，但I(xiàn)VUS空間分辨率為100 μm，而典型的薄纖維帽易損斑塊纖維帽厚度通常小于65 μm，故IVUS識(shí)別薄纖維帽易損斑塊及評(píng)價(jià)他汀治療對(duì)纖維帽厚度的影響時(shí)有困難[9]。OCT為光學(xué)成像技術(shù)，空間分辨率達(dá)20 μm，可以準(zhǔn)確識(shí)別易損斑塊組分、薄纖維帽粥樣斑塊及斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集[10]，是目前評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊最準(zhǔn)確的影像學(xué)方法，但OCT為有創(chuàng)性方法，且費(fèi)用昂貴，不適用于臨床高?；颊咭讚p斑塊的篩查。

2 HR-MRI評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的優(yōu)勢

HR-MRI技術(shù)可評(píng)價(jià)在體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及斑塊內(nèi)組分，磁共振成像主要依靠組織信號(hào)頻差（尤其是水中質(zhì)子頻差）成像，無放射性損害，可重復(fù)篩查。HR-MRI血管壁成像結(jié)合黑血及亮血技術(shù)，可以提供血管組織結(jié)構(gòu)、管壁厚度、斑塊成分等信息。Fabiano等[11]采用HR-MRI技術(shù)評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)前患者頸動(dòng)脈管壁情況，并與術(shù)后剝脫的內(nèi)膜病理進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在高度一致性。研究發(fā)現(xiàn)多序列磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可準(zhǔn)確分析斑塊特征，判定及定量分析包括脂質(zhì)壞死核心、纖維帽厚度、斑塊內(nèi)出血、鈣化等組分[12]，這些優(yōu)勢使得HRMRI技術(shù)逐漸成為臨床評(píng)價(jià)機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊的影像學(xué)技術(shù)（圖1）。

圖1 頸動(dòng)脈高分辨磁共振圖像

3 HR-MRI技術(shù)他汀治療逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

他汀類藥物可延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，HR-MRI技術(shù)通過分析斑塊內(nèi)組分變化評(píng)價(jià)他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊效應(yīng)。

3.1 HR-MRI通過分析斑塊負(fù)荷評(píng)價(jià)他汀治療效應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)HR-MRI不僅可清楚地探測血管壁，而且可定量分析管壁厚度、管壁面積、管壁面積百分比、管壁體積百分比及斑塊體積等反映斑塊負(fù)荷的變量[13-14]。Corti等[15-16]最早采用HR-MRI技術(shù)評(píng)價(jià)辛伐他汀治療對(duì)高膽固醇血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀治療1年后患者動(dòng)脈管壁面積、管壁厚度明顯減低，2年后患者動(dòng)脈管壁面積進(jìn)一步縮小，并且管腔面積增大。在Christopher等[17]的研究中，應(yīng)用HR-MRI斑塊成像監(jiān)測頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊體積藥物治療前后的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀聯(lián)合煙酸使用的效果要優(yōu)于單獨(dú)使用他汀治療。Migrino等[18]的研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈HR-MRI檢查在超聲發(fā)現(xiàn)IMT變化前即可檢測到斑塊體積變化，提示HR-MRI檢查在評(píng)價(jià)他汀類藥物療效方面可能比超聲更有優(yōu)勢。斑塊負(fù)荷一定程度上與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重性相關(guān)，HR-MRI可在體評(píng)價(jià)他汀治療對(duì)斑塊負(fù)荷的作用，且敏感性較高，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

3.2 HR-MRI通過分析斑塊內(nèi)纖維成分及脂質(zhì)成分變化評(píng)價(jià)他汀治療效應(yīng) 病理學(xué)研究顯示大脂質(zhì)核心覆以薄纖維帽的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊容易發(fā)生破裂，引起臨床心腦血管事件[19]。對(duì)癥狀性腦血管病患者的MRI檢查結(jié)果與上述病理學(xué)研究結(jié)果一致[20]。Zhao等[21]發(fā)現(xiàn)他汀可降低斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量、增加纖維含量，從而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低心腦血管事件發(fā)生。Underhill等[22]采用HR-MRI對(duì)接受高強(qiáng)度他汀治療（瑞舒伐他汀40～80 mg）的33例患者的頸動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與基線水平相比，他汀治療2年后斑塊內(nèi)富含脂質(zhì)核心（lipid rich necrotic core，LRNC）體積、LRNC%明顯降低，而纖維成分體積比增加，表明高強(qiáng)度他汀治療可減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分，增加纖維成分[21]。Ping等[23]的研究中，接受瑞舒伐他汀治療的患者，分別在啟動(dòng)他汀治療前，他汀治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月行HR-MRI檢查，結(jié)果顯示：他汀治療3個(gè)月時(shí)即可檢測到斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分明顯減低，提示他汀治療在早期即可影響斑塊內(nèi)組分的構(gòu)成比例，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

3.3 HR-MRI通過分析斑塊內(nèi)出血變化評(píng)價(jià)他汀治療效應(yīng) 斑塊內(nèi)出血可促進(jìn)白細(xì)胞聚集、加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，它同薄纖維帽、大脂質(zhì)核心一樣，是輕-中度頸動(dòng)脈狹窄患者發(fā)生腦血管事件的危險(xiǎn)因素[24]。Gupta等[25]納入9項(xiàng)研究共779例患者的Meta分析，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血預(yù)測未來卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)比是4.59（95%可信區(qū)間2.91～7.24）。Umar等[26]比較了60例患者頸動(dòng)脈HR-MRI圖像后發(fā)現(xiàn)，急性癥狀性腦血管病患者檢出斑塊內(nèi)出血比例為55%，而近期癥狀性患者和無癥狀患者這一比例分別為35%和5%。Kwee等[27]通過HR-MRI評(píng)價(jià)輕中度頸動(dòng)脈狹窄患者頸動(dòng)脈斑塊特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者他汀類藥物服用史與患者斑塊內(nèi)出血的檢出率呈負(fù)相關(guān)，提示他汀治療可能具有延緩甚至逆轉(zhuǎn)斑塊內(nèi)出血發(fā)生。但還需臨床研究證實(shí)。

3.4 HR-MRI通過分析斑塊內(nèi)滋養(yǎng)血管變化評(píng)價(jià)他汀治療效應(yīng) 他汀治療降低頸動(dòng)脈外膜滋養(yǎng)血管的機(jī)制尚不清楚。研究指出炎癥狀態(tài)下，斑塊內(nèi)滋養(yǎng)血管膨脹擴(kuò)張，滲透性增加，紅細(xì)胞流出，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[28]。他汀類藥物的抗炎作用可使斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞密度減低、逆轉(zhuǎn)外膜下滋養(yǎng)血管。Wilson等[29]在母豬動(dòng)物模型上發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可延緩冠狀動(dòng)脈內(nèi)新生脈管增殖速度。Dong等[30]采用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI技術(shù)分析了28例基線動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)具有動(dòng)脈管壁滋養(yǎng)血管的患者，接受高強(qiáng)度他汀治療1年后行對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果顯示外膜下滋養(yǎng)血管密度明顯減低，該研究還顯示：滋養(yǎng)脈管密度的降低與血清超敏C反應(yīng)蛋白水平及MRI所見脂質(zhì)核心容積下降之間并沒有明確的相關(guān)性，這可能與滋養(yǎng)脈管的生理作用有關(guān)，滋養(yǎng)血管不僅是斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積的通道，同時(shí)也可以增加內(nèi)膜下脂質(zhì)向血管外膜轉(zhuǎn)運(yùn)[29]。

3.5 HR-MRI通過分析炎癥變化評(píng)價(jià)他汀治療效應(yīng) 他汀治療可降低斑塊內(nèi)炎癥水平。早期臨床上只能通過病理學(xué)檢查方法分析斑塊內(nèi)炎癥水平，Crisby等[31]的研究發(fā)現(xiàn)接受他汀治療的患者頸動(dòng)脈剝脫內(nèi)膜中巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞密度明顯低于未接受他汀治療的患者。而最新研究發(fā)現(xiàn)超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）顆粒通過受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入斑塊內(nèi)，并被巨噬細(xì)胞所吞噬，以USPIO為造影劑可通過MRI技術(shù)在體分析他汀治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的效應(yīng)[32]。阿托伐他汀治療降低巨噬細(xì)胞活動(dòng)性研究（Atorvastatin Therapy: Effects on Reduction of Macrophage Activity，ATHEROMA）研究采用USPIO增強(qiáng)HR-MRI技術(shù)評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)炎癥及巨噬細(xì)胞活動(dòng)性的作用，研究結(jié)果顯示：高強(qiáng)度阿托伐他?。?0 mg）治療組在6周及12周時(shí)斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集密度明顯減低，斑塊內(nèi)炎癥水平下降，而低強(qiáng)度阿托伐他?。?0 mg）治療組未見此改變[33]，該對(duì)比增強(qiáng)成像技術(shù)可連續(xù)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)斑塊內(nèi)炎癥作用，以及斑塊內(nèi)炎癥狀態(tài)同臨床心腦血管事件的相關(guān)性。

HR-MRI可用于臨床評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊負(fù)荷和斑塊內(nèi)組分，識(shí)別包括薄纖維帽、纖維帽破裂、大的脂質(zhì)壞死核心、斑塊內(nèi)出血和斑塊內(nèi)新生血管等易損斑塊病理學(xué)特征，評(píng)價(jià)HR-MRI圖像下斑塊內(nèi)組分同臨床急性心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

HR-MRI技術(shù)以其無創(chuàng)、組織分辨率高等優(yōu)勢，已經(jīng)開始運(yùn)用于臨床觀察在體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展過程。此外，HR-MRI可評(píng)價(jià)經(jīng)典抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物逆轉(zhuǎn)斑塊作用，尤其是他汀類藥物相關(guān)研究較多，從影像上直接證實(shí)了他汀治療逆轉(zhuǎn)斑塊、穩(wěn)定斑塊的作用，對(duì)于其他如煙酸等藥物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用目前仍存在爭議，需要未來大規(guī)模臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

HR-MRI是一項(xiàng)新興成像技術(shù)，隨著成像序列、對(duì)比增強(qiáng)方法、場強(qiáng)的發(fā)展，該技術(shù)必將在臨床動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的診斷、治療、預(yù)防等方面扮演更加重要的角色。

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