內囊預警綜合征患者靜脈溶栓三例報道

馬燦燦，陳蓓蕾，徐俊，張熙斌，葉靖，李曉波，吳晶濤

內囊預警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）由Donnan教授在1993年提出，指24 h內發作至少3次的運動和（或）感覺癥狀，累及偏側面部、上肢及下肢中的2個及以上部位，無皮質功能受損的臨床綜合征[1]。CWS進展為腦梗死風險高，40%～60%的頭顱磁共振彌散加權成像（magnetic resonance imaging diffusion weighted imaging，MRI-DWI）發現內囊附近新發梗死病灶[2-3]。近年來，國內外文獻對其臨床、影像學表現和發病機制等有大量的報道，但是尚缺乏公認的治療方案。目前認為，對于該疾病，多種治療如抗血小板聚集、擴容和抗凝等療效欠佳[4]，重組組織型纖溶酶原激活劑（intravenous recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療的療效爭議頗大。現將2012年2月至2015年10月收集的接受rt-PA靜脈溶栓的3例CWS患者的臨床特征、影像學特點和治療做如下報道。

1 病例介紹

病例1，患者男性，38歲，右利手，2013年2月11日因“反復發作性言語不清伴右肢無力5 h”入住我院。患者入院5 h前起床后發現言語不清，右側肢體無力，約2 min后自行緩解。此后的3 h內有4次發作，持續2～3 min緩解。來我院急診期間再次出現右側肢體無力，未完全緩解，無失語。完善頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）未見顱內出血后收治。

既往有“高脂血癥”病史。否認家族史。吸煙史：吸煙19年，20～30支/日。

入院神經系統查體：右側BP 110/80 mmHg，左側BP 106/74 mmHg，神志清楚，構音障礙，右側中樞性面舌癱。雙側頸動脈區未聞及血管雜音。右側上肢肌力1級、下肢肌力2級。深淺反射正常。腦膜刺激征陰性，右側巴氏征陽性。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、尿酸、血糖、電解質、自身抗體和抗中性粒細胞胞質抗體未見異常。血脂分析：總膽固醇5.33 mmol/L，甘油三酯1.99 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.16 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.46 mmol/L。MRI-DWI示左側放射冠密度改變，考慮為腦梗死超急性期改變（圖1）。頭顱計算機斷層掃描血管造影術（computed tomography angiography，CTA）未見異常。頸部血管彩超和腦電圖正常。

圖1 患者1彌散加權成像檢查示左放射冠高信號，彌散受限，提示急性梗死（箭頭所示）

入院診斷：①內囊預警綜合征；②高脂血癥。ABCD3-I評分8分，首次美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分11分，中國缺血性卒中亞型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）分型：穿支動脈病變，ASCO分型：A0S1C0O9。

診療經過：簽署知情同意書后，給予患者rt-PA總量63 mg靜脈溶栓治療（劑量0.9 mg/kg）。溶栓過程中患者再發作肢體無力2次，持續10 min左右，最終癥狀完全緩解。溶栓24 h后加用阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；氯吡格雷75 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚。患者未再發作肢體無力和言語不清，出院時NIHSS評分0分。

出院隨訪：至今隨訪2年9個月，患者病情穩定未再發作，改良Rankin量表（modified

Rankin Scale，mRS）評分0分。

病例2，患者男性，33歲，右利手，2015年3月19日因“突發右側肢體無力伴麻木3.5 h”收治腦卒中中心。患者入院3.5 h前突發右側肢體無力，右手持物不穩，行走不能，伴右側肢體麻木，言語含糊。外院頭顱CT未見明顯異常。持續2 h后癥狀部分緩解，至我院急診。就診過程中再次發作性右側肢體無力1次，持續1 h，無失語。

既往有“睡眠呼吸暫停綜合征”病史，無“高血壓病、糖尿病、冠心病”病史。否認家族史。否認煙酒嗜好。

入院神經系統查體：右側B P 177/105 mmHg，左側BP 168/110 mmHg，體重指數30.42 kg/m2，神清，構音障礙，右側中樞性面舌癱。雙側頸動脈區未聞及血管雜音。右上肢肌力3級，右下肢肌力2級。右側偏身感覺減退。右側巴氏征陽性。

輔助檢查：血常規、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、肝腎功能、甲狀腺功能、感染標志物、自身抗體和抗中性粒細胞未見明顯異常。血脂分析：總膽固醇6.06 mmol/L，甘油三酯2.01 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.95 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.03 mmol/L。血同型半胱氨酸12.5μmol/L。MRI-DWI：左側放射冠急性梗死（圖2）。CTA：左側大腦后動脈局部狹窄，左側椎動脈近段動脈硬化斑塊，管腔狹窄。頸部血管彩超：左側頸動脈低回聲扁平斑塊，雙側椎動脈阻力指數偏高。顱內多普勒血流圖（transcranial Doppler，TCD）：雙側大腦中動脈狹窄（輕度）、左側椎動脈盜血頻譜形成（Ⅱ部分型）。

圖2 患者2彌散加權成像檢查示左放射冠高信號，彌散受限，提示急性梗死（箭頭所示）

入院診斷：①內囊預警綜合征；②高血壓病；③高脂血癥；④高同型半胱氨酸血癥；⑤呼吸睡眠暫停綜合征。ABCD3-I評分10分，首次NIHSS評分7分，CISS分型：穿支動脈病變，ASCO分型：A3S1C0O9。

診療經過：經知情同意后，予rt-PA總量70 mg靜脈溶栓（劑量0.9 mg/kg）。溶栓過程中再次出現右側肢體無力，當時NIHSS評分11分，持續30 min肢體無力逐漸好轉。次日，患者反復發作肢體無力伴言語不清5次，持續5～20 min，NIHSS評分逐漸降低，終止發作時僅有構音障礙和口角歪斜，NIHSS評分2分。溶栓24 h后加用阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；氯吡格雷75 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚。同時，控制血壓，指導患者康復鍛煉。患者未再發作，出院時NIHSS評分1分。

出院隨訪：至今隨訪8個月，患者病情穩定，mRS評分0分。

病例3，患者女性，67歲，右利手，2015年5月16日因“反復頭暈半月，再發1 d”就診我院。患者半月前出現頭暈，伴視物旋轉，持續5 min左右癥狀緩解，與體位及頭位改變無關，伴惡心，無復視，無心慌胸悶，無面色蒼白，無多汗，無肢體無力、麻木，無言語不清。門診頸部血管彩超：雙側頸動脈內膜增厚伴多發不均質扁平斑塊，右側頸總動脈重度狹窄（狹窄率為70%～99%），右側鎖骨下動脈多發強回聲扁平斑塊，無名動脈多發不均質斑塊，雙側椎動脈狹窄，雙側鎖骨下動脈盜血（隱匿型）。門診以“右側頸動脈狹窄”收住院。

既往體健。無“高血壓病、糖尿病、冠心病”病史。否認家族史。否認煙酒嗜好。

入院神經系統查體：右側B P 125/75 mmHg，左側BP 114/75 mmHg，神志清楚，言語清晰，顱神經檢查陰性，眼球震顫陰性。右側頸動脈區聞及吹風樣血管雜音。四肢肌力肌張力正常。感覺共濟正常。深淺感覺正常。雙側病理征陰性。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、尿酸、電解質、血糖、凝血常規和糖化血紅蛋白無明顯異常，同型半胱氨酸22.0 μmol/L，血脂分析：總膽固醇5.33 mmol/L，甘油三酯1.77 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.55 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.19 mmol/L。TCD：右側大腦前動脈狹窄（輕度）、左側椎動脈閉塞，基底動脈病變；雙側后交通支開放，由前向后供血。MRI-DWI：雙側額頂葉皮層下白質退變，多發小缺血灶，老年腦改變。

入院診斷：右側頸內動脈狹窄。

診療經過：給予阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚。患者于5月18日中午11點40分左右突發言語不清，伴右側肢體無力，無肢體麻木，無意識障礙。查體：神志清楚，構音障礙，右側中樞性面舌癱。右側上肢肌力0級，右下肢肌力1級。深淺感覺正常。右側巴氏征陽性。急查頭顱CT未見顱內出血。檢查過程中，患者臨床癥狀緩解。此后反復發作2次，持續3～5 min，每次發作癥狀均未完全恢復且持續時間超過30 min，經知情同意后，給予rt-PA 50 mg靜脈溶栓治療（劑量0.9 mg/kg）。溶栓過程中患者再次發作右側肢體無力加重1次，持續10 min后肌力恢復至4級。溶栓后24 h加用阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；氯吡格雷75 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚。溶栓結束至5月19日之間患者共發作6次，持續3～15 min；5月20日發作1次，持續15 min，癥狀均部分緩解，終止發作時NIHSS評分3分。復查MRI-DWI：左側基底節急性梗死灶（圖3）。高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）顯示：左側大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）較對側略纖細，M1段欠光滑（圖4）；左側MCA M1段前上壁穿支口略高信號，局部穿支動脈未顯示（圖5）；左側MCA M1段前上壁略高信號條狀斑塊，累及穿支動脈口（圖6）。

出院診斷：①內囊預警綜合征；②右側頸內動脈狹窄；③高同型半胱氨酸血癥；④高脂血癥。ABCD3-I評分8分，首次NIHSS評分14分，CISS分型：穿支動脈病變，ASCO分型：A3S1C0O3。出院時NIHSS評分2分。

出院隨訪：至今隨訪5個月，患者病情穩定，mRS評分0分。

2 討論

CWS屬于短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）中的一類特殊亞型，占所有TIA的1.5%左右，7 d內腦梗死的發生率高達60%[5]。其臨床特征如下[1，6-8]：①系皮層下內囊部位缺血；②不伴有皮層癥狀如視覺忽略、失語或失用等，語言障礙表現為構音障礙；③主要表現為運動和（或）感覺功能障礙；④短時間內頻繁、刻板的腦缺血發作，且發作間期可逐漸縮短；⑤易轉化為腦梗死；⑥MRI-DWI上見梗死病灶主要位于內囊，也出現在丘腦、蒼白球、殼核、放射冠和腦橋等部位；⑦血管成像技術或造影未發現大動脈狹窄。Donnan[1]首次報道CWS時發現，約42%患者CT顯示內囊區梗死灶。隨著DWI技術的廣泛應用，CWS被更多診斷為腔隙性腦梗死，常出現在內囊附近和腦干[6]等部位。陳智才等[3]對11例CWS的臨床分析發現7例患者的頭顱MRI-DWI顯示最終有病灶，并且全部位于內囊。Staaf等[7]報道的8例CWS中有7例MRI-DWI見新發梗死。可以通過ABCD3-I評分有效預測早期卒中風險，0～3分為低危組，4～7分為中危組，8～13分為高危組。本研究報道的3例患者均在24 h內反復出現TIA發作超過3次，表現肢體無力、肢體麻木及言語含糊為主的臨床癥狀，符合CWS的診斷，且全部為卒中高危人群（ABCD3-I評分：8～10分），影像學上見內囊附近新梗死病灶，進一步證實CWS進展為腦梗死的風險極高。

圖4 患者3TOF-MRI顯示左側大腦中動脈較對側略纖細，M1段欠光滑

圖5 患者3HD-MRI 3d CUBE T1顯示左側大腦中動脈M1段前上壁穿支口略高信號，局部穿支動脈未顯示

圖6 患者3HD-MRI T2WI顯示左側大腦中動脈M1段前上壁略高信號條狀斑塊，累及穿支動脈口

CWS的發病機制較為復雜，目前尚未完全明確。小血管穿支動脈病變被認為是首要的機制[1，9]。Cohen等[9]發現Heubner回返動脈開口狹窄導致CWS，認為病因為小血管本身的動脈硬化性狹窄。其次，血管痙攣[10]、低灌注[11]、大腦中動脈夾層[12]、血流動力學改變[13]和梗死灶周邊去極化[14]也可能參與其中。本次報道的3例患者有高脂血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、高同型半胱氨酸血癥及吸煙史等動脈粥樣硬化的危險因素，常規血管成像技術均未發現責任大動脈狹窄，所有患者按CISS及ASCO分型均考慮為穿支動脈病變。HR-MRI作為新的MRI技術，能夠更精確地呈現動脈管壁結構，在部分常規血管成像陰性的顱內動脈管腔內發現粥樣硬化斑塊。第3例患者HR-MRI顯示無大血管狹窄，在大腦中動脈發出的穿支動脈口處發現動脈粥樣硬化斑塊，并且該穿支動脈為患者臨床癥狀相關區域的供血血管，進一步驗證了CWS的發病機制與穿支動脈病變有關。

目前CWS尚缺乏公認的標準治療方案，抗血小板聚集（雙抗或單抗）、降纖、抗凝、擴容、穩定斑塊和控制血管危險因素等手段均很難控制其發作，這些治療對改善CWS臨床癥狀和延緩梗死惡化有效，但是難以阻止其發展為梗死的結局。對缺血癥狀持續超過30 min的患者，需要按急性缺血性卒中流程進行評估，必要時在溶栓時間窗之內給予靜脈溶栓治療。有臨床研究證實靜脈溶栓治療對不同病因所致的所有卒中亞型均有益[15]，但是在神經功能缺損癥狀快速緩解、頻繁發作CWS的治療上仍有爭議。王孝良等[16]研究認為早期溶栓治療能溶解阻塞血管的微血栓，TIA患者早期溶栓治療能減少發作次數，降低急性腦梗死風險，尤其是對于高危患者，療效更為顯著。Vivanco等[17]報道4例CWS患者接受rt-PA溶栓治療，3例臨床癥狀得到完全緩解，1例在DWI上仍出現急性腦缺血性梗死病灶。González等[18]報道的1例CWS患者在靜脈使用rt-PA后并沒有改變其自然病程，CT發現梗死灶，遺留有神經功能缺損。錢海蓉等[19]對靜脈溶栓后雙重抗血小板聚集治療CWS 1例進行報道，患者癥狀恢復，無神經功能缺損體征，隨訪6個月未再發作。本報道的3例ABCD3-I評分均為卒中高危患者，進行溶栓評估后給予rt-PA靜脈溶栓治療，未出現溶栓后出血，24 h后進行阿司匹林腸溶片和氯吡格雷雙抗治療，盡管MRI-DWI上有新缺血病灶，但未遺留嚴重神經功能缺損，終止發作時NHISS評分0～2分，隨訪時mRS評分0分。提示CWS患者靜脈溶栓合并后續的雙抗治療安全有效，預后較好。

總之，CWS發作刻板且頻繁，卒中風險高，臨床醫師需加強對該疾病的認識，對其實施個體化的卒中風險評估來指導治療，以防癥狀進一步惡化。回顧國內外文獻，CWS的發病機制仍未被完全闡明，普遍認為其與小血管穿支動脈病變有關，與顱內外大動脈病變關聯不大。靜脈溶栓治療難以阻止梗死結局，但是可改善患者預后，在充分知情同意的前提下不失為一種安全有效的方法；后續的氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板聚集治療也是改善臨床轉歸的有效治療方案。上述治療方案尚缺乏循證醫學證據，因此，有必要繼續進行大樣本的臨床研究，以發現更為合理的治療方案，改善患者功能殘障，提高生活質量。

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