多模式CT指導(dǎo)下的擴大時間窗溶栓治療病例分析

張梅娟，勞加敏，王中原，夏名滸，徐運

卒中在中國是第二大致死性疾病。目前約有600萬～700萬卒中患者，且每年約有200萬新發(fā)患者[1]。缺血性卒中占70%～80%。溶栓是治療缺血性卒中唯一有效的治療方法，顯著改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損[2]。但是卒中的發(fā)病時間對于卒中患者的溶栓獲益至關(guān)重要。在2008年的歐聯(lián)盟急性卒中研究Ⅲ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS Ⅲ）的研究中提出3～4.5 h的溶栓治療能顯著改善患者的臨床預(yù)后且不增加患者的死亡率[3]。因此目前卒中治療指南推薦發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者使用溶栓治療。然而，盡管拓寬時間窗和卒中綠色通道的建立，溶栓獲益的患者仍然極少。在2012年，國際卒中臨床研究3（Third International Stroke Trial-3，IST-3）提出溶栓治療的時間窗可以拓展到6 h，在6 h時間窗內(nèi)70%的患者存在缺血半暗帶區(qū)域[4]。

時間窗內(nèi)的溶栓治療作為缺血性腦卒中的唯一有效的治療，可以減輕卒中患者神經(jīng)功能缺損[3]，擴展時間窗可以增加患者接受溶栓治療的機會。從病理生理的角度分析，腦缺血半暗帶區(qū)為急性卒中患者溶栓治療所要挽救的靶點區(qū)域。（第一段講到溶栓是目前卒中唯一有效的治療方案，擴展時間窗可以增加患者接受溶栓治療的機會，所以尋找和提供擴大時間窗溶栓的證據(jù)是必要的）隨著缺血時間的延長，缺血半暗帶區(qū)域在減小[5]。鑒于此理論，本研究采用多模式CT對超出溶栓時間窗的6例起病4.5～9 h缺血性卒中患者，評估缺血半暗帶區(qū)＞20%的情況下，進行重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）靜脈溶栓預(yù)探索試驗治療，以期望為臨床擴大時間窗溶栓治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 病例資料 本研究為前瞻性的自身對照研究。6例病例資料來自于2008至2009年南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者。入組標準為：①年齡18～80歲；②臨床診斷為缺血性卒中；③能在癥狀出現(xiàn)4.5～9 h開始溶栓治療；④首次發(fā)病或既往卒中未遺留明顯后遺癥[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤2]；⑤卒中癥狀持續(xù)至少30 min，治療前無明顯改善，美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（National Institutes of Heath Stroke Scale，NIHSS）為4～24分；⑥多模式CT顯示累及半球的異常灌注區(qū)域最大直徑＞2 cm；⑦計算機斷層血管再灌注成像（computed tomography perfustion，CTP）/計算機斷層血管成像原始圖像（computed tomography angiography source image，CTA-SI）不匹配區(qū)域≥20%；⑧患者同意接受溶栓治療，并簽署知情同意書。排除標準：①昏迷或臨床評估（如NIHSS＞25分）證實為嚴重卒中；②溶栓前病情明顯好轉(zhuǎn)；③有出血傾向或腦出血病史；④不能控制的高血壓或嚴重高血糖；⑤嚴重肝腎功能不全；⑥血小板計數(shù)＜100×109/L，或口服抗凝藥物（如華法林），國際標準化比值＞1.5；⑦CT發(fā)現(xiàn)大面積早期腦梗死征象；⑧CTA－SI異常范圍＞1/3大腦中動脈供血區(qū)域（middle cerebral artery，MCA）供區(qū)；⑨CTP/CTA-SI不匹配區(qū)域＜20%。

1.2 方法 多模式CT（西門子公司）采用CTA、CPT和CTA-SI序列。rtPA用量：0.9 mg/kg，最大劑量90 mg。用法：10%的劑量團注（1 min內(nèi)靜脈推注），其余劑量在隨后60 min內(nèi)注射。治療前及治療后24 h行多模式CT檢查。溶栓前及溶栓后2 h、24 h和7 d分別進行NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損和恢復(fù)情況。溶栓7 d和90 d時行巴氏指數(shù)量表（Barthel index，BI）評分評估日常生活能力，mRS評估神經(jīng)功能。采用缺血性卒中血管栓塞程度量表（thrombolysis in cerebral ischemia scale，TICI）分級法評估血管狹窄程度，共分為4級：0級：血管閉塞；1級：嚴重狹窄，有前向血流，但遠端無血管分支顯示；2級：非嚴重狹窄，有前向血流，遠端可見部分血管分支顯示；3級：無狹窄或非嚴重狹窄，前向血流快速通暢，遠端分支顯示正常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標準差表示，采用SPSS 15.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對溶栓前后NIHSS評分和Barthel評分的變化采用配對設(shè)計t檢驗。P＜0.05為差異有顯著性。

表1 溶栓患者病例資料

2 結(jié)果

2.1 患者資料和溶栓效果 入組6例，5例男性，1例女性，平均年齡（62.83±11.67）歲，4例患高血壓病，1例有高脂血癥，1例有糖尿病，1例有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，2例有腦梗死病史，2例有陣發(fā)性心房顫動（表1）。

6例患者入院時CTA檢查TICI平均分為1.0±0.71，溶栓治療后24 h復(fù)查CTA評估血管再通情況，TICI評分為2±0.71，血管再通情況溶栓前有所改善（P=0.03）。6例患者中1例患者出現(xiàn)腦出血，其余5例患者入院時NIHSS評分為12.2±3.27，溶栓后2 h，24 h和7 d后NIHSS評分分別為11.60±3.57，11.2±4.02，9.4±3.78，在7 d時較溶栓前差異有顯著性（P=0.04）。本研究使用Barthel指數(shù)評估患者的日常生活能力，溶栓后90 d后的BI指數(shù)較溶栓后7 d的BI指數(shù)有所增高，提示患者總體生活質(zhì)量有所上升，但差異無顯著性（62.5±27.23vs47.5±27.84，P=0.13）。進一步使用mRS評估患者卒中遠期預(yù)后，溶栓后7 d和90 d的mRS評分分別為4.0±0.82vs3.0±0.82（P=0.09）。在不良反應(yīng)方面，6例患者中有1例患者在24 h內(nèi)出現(xiàn)腦出血，該患者入院后具有陣發(fā)性心房顫動，出血后NIHSS評分迅速惡化。1例患者靜脈滴注rtPA時靜脈穿刺處有滲血，局部壓迫后滲血停止，其余患者未見明顯不良反應(yīng)（表2）。

2.2 擴大時間窗溶栓舉例 患者為男性，68歲，因突發(fā)右側(cè)肢體乏力入院，既往無特殊病史，發(fā)病后急診CTA示左側(cè)大腦中動脈阻斷（TICI分級0級），CTP：腦血流（cerebral blood flow，CBF）下降；腦血容量（cerebral blood volume，CBV）下降；血流達峰時間（time to peak，TTP）上升；平均通過時間（mean transit time，MTT）上升，MTT（3801.50）/CTA原始圖像（1903.55）=2.00，且符合其余納入及排除標準，于發(fā)病后6 h進行靜脈溶栓治療，溶栓前NIHSS評分12分，溶栓后24 h NIHSS評分6分，復(fù)查多模式CT未見出血，CTA示左側(cè)大腦中動脈再通（TIMI分級3級），MTT（2782.76）/CTA（616.58）=4.51（圖1），再灌注腦組織的面積增加。

3 討論

在本研究中，本研究通過對主要責任血管進行TICI分級評估血管再通情況，采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能，BI評分評估日常生活能力。結(jié)果顯示，在溶栓的6例患者中，TICI分級在溶栓24 h后較溶栓前升高，NIHSS評分在溶栓后7 d較溶栓前改善，BI評分和mRS評分在溶栓后90 d較溶栓后7 d有所升高。提示：多模式CT指導(dǎo)下擴大靜脈溶栓治療時間窗（4.5～9 h）仍對促進血管再通、恢復(fù)神經(jīng)功能和提高日常生活能力有幫助。

以CT為基礎(chǔ)的灌注和相關(guān)序列的成像在卒中患者的評估中應(yīng)用越來越廣泛。所以CT灌注成像通過參數(shù)CBF、CBV和MTT來評估缺血梗死區(qū)域和缺血半暗帶區(qū)域的面積。CBF和MTT用于鑒定缺血半暗帶區(qū)域，而CBV用于鑒定梗死區(qū)域。CTA-SI可用于檢測缺血中心區(qū)域，類似于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）[6]。與頭顱MRI相比，多模式CT有一定的優(yōu)勢，它普及率高，可用于急診，費用低廉，檢查速度較為迅速，不受患者金屬植入物的影響。

在本研究過程中，出現(xiàn)了如下不良反應(yīng)：①1例患者在靜脈滴注rtPA時靜脈穿刺處有滲血，局部壓迫后滲血停止；②1例患者在溶栓后24 h發(fā)生癥狀性腦出血。在本研究中，癥狀性腦出血的發(fā)生率為16.67%（1/6），高于ECASS Ⅲ溶栓組2.4%[3]。可能的原因有：①ECASS Ⅲ靜脈溶栓治療時間窗為3～4.5 h，短于本研究的治療時間窗3～9 h，而延長從發(fā)病到治療的時間是引起癥狀性腦出血的獨立危險因素[7-8]；②ECASS Ⅲ靜脈溶栓治療組NIHSS基線評分為10.7±5.6，小于本研究NIHSS基線評分，NIHSS基線評分是反映腦梗死嚴重程度的一項指標，而更高的NIHSS基線評分是引起癥狀性腦出血的獨立危險因素[9-10]；③本研究的樣本量較少，在統(tǒng)計上存在較大的偏差，有待大樣本量的臨床試驗來檢驗。

本研究中發(fā)生癥狀性腦出血的患者1例，預(yù)后不良，該患者為男性，73歲，既往有高血壓病史，否認糖尿病和心臟病等病史，于發(fā)病后5 h進行靜脈溶栓治療，溶栓前NIHSS評分為17分，血壓166/86 mmHg，血糖6.4 mmol/L，溶栓后24 h發(fā)生癥狀性腦出血，NIHSS評分25分，ECG提示陣發(fā)性心房顫動。發(fā)生癥狀性腦出血的危險因素為：①高齡。對ECASS Ⅱ的一項分析發(fā)現(xiàn)，高齡是引起癥狀性腦出血的獨立危險因素[11]，其他一些研究也顯示年齡越大，癥狀性腦出血發(fā)生率越高[10，12]。②高血壓病史。收縮壓的高低與癥狀性腦出血的發(fā)生率有顯著相關(guān)性[12-13]。③腦梗死較嚴重，NIHSS基線評分為17分。④陣發(fā)性心房顫動。有研究發(fā)現(xiàn)心房顫動可以增加發(fā)生癥狀性腦出血的風(fēng)險[12，14]。除了上述提到的危險因素外，血糖升高或既往有糖尿病病史、低血小板、充血性心力衰竭病史和外周血中纖溶酶原激活劑的抑制劑含量減少也是引起癥狀性腦出血的獨立危險因素[15]。這提示臨床醫(yī)生在遇到合并有上述危險因素的患者時需謹慎進行靜脈溶栓治療。

表2 6例患者治療效果總結(jié)

圖1 溶栓效果較好患者的實例圖

本研究存在的局限性：①這是一個小樣本量的前瞻性自身對照的預(yù)探索研究，只能得出初步結(jié)論，尚需后期大樣本量的研究進一步驗證；②缺乏隨機性、雙盲性和對照，會對評估靜脈溶栓的真實療效產(chǎn)生一定影響；③隨訪時間結(jié)點為靜脈溶栓治療后90 d，缺乏對長期預(yù)后（如6個月、1年和2年）的觀察。本課題組將在后續(xù)的研究中擴大樣本量進行相關(guān)的長期隨訪，探討依據(jù)CT結(jié)果擴大時間窗的rtPA溶栓對卒中患者預(yù)后的影響。

綜上所述，多模式CT可以為4.5～9 h時間窗內(nèi)的急性腦梗死患者靜脈溶栓治療提供一定指導(dǎo)。

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