腦白質病變患者認知功能的前瞻性研究

孫麗偉，周衛東，劉承浩，楊芳，王君，尹曉明，劉長春，郝麗梅，萬繼峰，任歆，曾慶玉

腦白質病變（white matter lesions，WMLs）是腦小血管病常見的臨床類型，老年人磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢出率很高。認知功能障礙是WMLs最常見的臨床表現之一，嚴重影響患者生活質量，近年來逐漸受到重視[1]。目前，國內外在WMLs的不同認知領域功能特征的研究結果不盡一致[2-3]。本文采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）對WMLs患者認知領域損害情況進行了前瞻性研究，旨在分析WMLs伴認知功能損害的特點及相關因素，并探討不同Fazekas視覺等級評分、病變部位的WMLs認知功能損害特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象 病例組：于2013年3月至2015年6月煤炭總醫院神經內科連續收集門診及住院患者，經頭顱MRI掃描確診（Fazekas分級≥1級）腦白質病變患者。入選標準：①年齡50～85歲之間；②符合腦白質病變的診斷標準[4]。排除標準：①腦出血、腦梗死；②其他病因如缺氧、中毒、多發性硬化等所致的WMLs；③存在不能完成認知評估量表檢查的原因，如聽力、語言、視力及智力障礙等；④長期服用影響認知功能的藥物；⑤影響認知功能的其他神經系統疾病如癡呆、中毒、酗酒、帕金森病等。對照組：選擇同期我院門診及社區查體頭顱MRI正常者為對照組，兩組人群的排除標準相同。本課題通過煤炭總醫院倫理委員會審查批準，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 兩組均采用統一調查表收集患者年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病相關病史。吸煙的定義為1年以上的吸煙史，飲酒史的定義為折合酒精量＞40 g/d，持續5年；或2周內有暴飲史。高血壓診斷參照2005年修訂版的中國高血壓防治指南[5]，血脂異常采用《中國成人血脂異常防治指南》的標準[6]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病采用美國胸科醫師學會診斷標準[7]。糖尿病診斷參照1999年世界衛生組織糖尿病專家委員會提出的診斷標準[8]。

1.2.2 腦白質病變的診斷及分級 所有入選患者均行頭顱MRI掃描（德國西門子公司1.5T超導磁共振掃描儀）。由兩名不了解患者信息的醫師同時行頭顱MRI影像評估，依據Smith[4]的診斷標準判斷是否符合WMLs，取兩者意見一致的病例入組。根據Fazekas視覺等級評分法[9]，由兩名神經內科醫師對WMLs患者頭顱MRI進行評定，評定結果不一致再經會商確定。Fazekas視覺等級評定標準：Fazekas 0級：無WMLs；Fazekas 1級：點狀或片狀病灶（單個病灶直徑≤9 mm，簇狀病灶﹤20 mm）；Fazekas 2級：病灶開始融合，但病灶之間并無橋狀連接（單個病灶直徑10～20 mm，簇狀病灶直徑＞20 mm）；Fazekas 3級：單個或片狀融合病灶直徑≥20 mm。按照WMLs的病變部位皮質下腦白質病變（subcortical white matter lesions，SWML）和腦室旁白質病變（periventricular lesions，PVL）分為SWML組、PVL組和同時合并皮質下和腦室旁白質病變的混合組，比較各組認知障礙的特點。根據MoCA將WMLs組分為WMLs認知損害亞組及WMLs認知正常亞組，分析探討WMLs患者認知損害的危險因素。

1.2.3 神經心理學評估 經過培訓的神經內科醫師采用MoCA對所有研究對象進行盲法評定。MoCA子項目包括視空間與執行能力5分、命名3分、注意力與計算力6分、語言3分、抽象理解2分、延遲記憶5分、定向力6分，滿分30分，≥27分為正常，≤26分為認知損害，受教育年限﹤12年在原始分基礎上加1分進行校正[10]。

表1 腦白質病變組與對照組一般資料的比較

表2 腦白質病變組與對照組的MoCA評估

1.3 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件對所有數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以表示，非正態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示，統計分析采用秩和檢驗，多組資料間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數資料以百分數表示，采用卡方檢驗。采用多因素Logistic回歸分析WMLs的危險因素。檢驗水準以P﹤0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 腦白質病變組及對照組基線資料比較 共納入WMLs組179例，男67例（37.4%），女112例（62.6%），年齡范圍為50～85歲，平均年齡（66.0±9.2）歲；對照組97例，男32例（33.0%），女65例（67.0%），年齡范圍為50～80歲，平均年齡（60.1±6.9）歲。兩組性別、吸煙、飲酒及高脂血癥病史比例無顯著差異。WMLs組年齡、受教育年限、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及糖尿病病史比例均顯著高于對照組（表1）。

2.2 腦白質病變組與對照組MoCA評分比較除定向力外，WMLs組在MoCA總分及其他各項評分均低于對照組，有顯著差異（表2）。

2.3 腦白質病變不同分級組MoCA各項評分比較 WMLs組在各級別4組間總評分和分項評分有整體差異（表3）。Fazekas 1級與0級相比，在注意力與計算力上差異有顯著性（P=0.012）；Fazekas 2級與0級相比，在MoCA總分、視空間與執行能力、注意力與計算力、延遲記憶評分上差異有顯著性（P﹤0.001，P=0.033，P=0.03，P﹤0.001），Fazekas 2級與1級相比，在MoCA總分、視空間與執行能力、延遲記憶評分上差異有顯著性（P﹤0.001，P=0.038，P﹤0.001）；Fazekas 3級與2級相比，在定向力上的差異無顯著性（P=0.06），與0級、1級相比，在定向力上（P=0.04，0.024）差異有顯著性，與其他各級相比，在MoCA總分及其他各項評分上差異均有顯著性（P﹤0.001）。

2.4 腦白質病變不同部位組間MoCA各項評分比較 PVL組、SWML組、混合組與對照組在MoCA總分和視空間與執行能力、語言、抽象理解、延遲記憶評分上有整體差異（表4）。其中，PVL組、SWML組和混合組與對照組相比，在MoCA總分（P均﹤0.001）、視空間與執行能力（P均﹤0.001）、語言（P=0.006，0.022，0.008）、抽象理解（P=0.003，0.011，0.016）及延遲記憶（P均﹤0.001）上差異有顯著性。PVL組、SWML組、混合組3組間兩兩比較無顯著差異。

2.5 腦白質病變認知損害亞組與認知正常亞組危險因素分析 Logistic分析發現高受教育程度是認知損害的保護因素（表5）。

表3 WMLs不同分級組間MoCA各項評分比較

表4 腦白質病變不同部位間MoCA各項評分比較

3 討論

WMLs與跌倒發作及其他神經精神疾病有密切關聯，還可增加卒中及死亡的風險。研究還表明WMLs可導致不同程度的認知功能損害，是血管性癡呆的重要原因之一[11-12]。

本研究發現，WMLs患者認知損害的特點是以視空間與執行能力、延遲記憶方面損害為主。袁俊亮等[13]研究顯示，WMLs的認知損害主要表現在視空間與執行功能、延遲記憶和注意力等方面，與本研究結論相似。

關于WMLs嚴重程度與認知損害的關系，本研究發現，Fazekas 1級組僅注意力與計算力受到影響，而Fazekas 2級組顯著影響了MoCA總分、視空間與執行能力、注意力與計算力及延遲記憶；Fazekas 3級幾乎影響整體的認知功能。這提示WMLs引起認知障礙很可能存在“閾值效應”[14]。段立暉等[15]的研究表明隨著WMLs程度的加重，認知功能下降明顯，主要表現在記憶、計算、視空間及執行功能等方面。Schmidt等[16]研究顯示WMLs級數與WMLs的認知損害程度有關，可作為認知功能減退的標志。上述研究與本研究結論基本一致。

表5 WMLs患者認知損害危險因素的Logistic回歸分析

關于WMLs病變部位與認知域損害關系，國內外報道結論不一[17]。本研究發現，PVL組、SWML組、混合組均在視空間與執行能力、語言、抽象理解及延遲記憶認知損害上更嚴重，其原因可能是腦室周圍白質與皮質之間的纖維聯系中斷[18]，從而導致以記憶障礙為主的認知功能受損。Ishii等[19]研究表明，腦室旁WMLs與執行功能相關；Burns等[20]研究顯示僅記憶障礙與腦室周圍WMLs相關；Prins等[21]的研究顯示，與皮質下WMLs相比，腦室旁WMLs與認知障礙關系更密切。然而，Burton等[22]研究發現額葉皮質下WMLs與執行功能減退相關；呂文明、趙曉暉等[3，23]的研究發現皮質下WMLs視空間和執行功能及語言表達能力損害明顯，可能與破壞了額葉-皮質下環路有關。目前WMLs不同部位的認知功能障礙的研究結論的差異，可能與各研究樣本方法不一致有關。

本研究亞組分析顯示高受教育年限為WMLs認知損害的保護因素，與張永紅等[24]WMLs伴認知功能損害與低教育程度有關一致。

總之，本研究提示高教育程度是WMLs患者認知損害的保護因素。WMLs患者在視空間與執行功能、延遲回憶方面存在明顯的認知損害。WMLs病變程度越嚴重，認知功能下降越顯著，WMLs對認識損害可能存在閾值效應，進一步明確和揭示該閾值效應，有助于明確腦小血管病MRI診斷的疆界。本研究存在著一定的不足，研究顯示WMLs在SWML、PVL不同部位上的認知功能損害無關聯，此觀點需擴大樣本量進一步研究。

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