基于磁共振動脈自旋標(biāo)記技術(shù)指導(dǎo)的急性缺血性卒中靜脈溶栓研究

許東，趙海燕，馬東明，齊明山，王文虎，王巍，何文亭，姚翠萍，哈若水，呂金捍

目前，靜脈溶栓是急性缺血性卒中經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明的最有效的治療方法，但靜脈溶栓治療面臨狹窄的時(shí)間窗和顱內(nèi)出血并發(fā)癥的問題，因此，急性缺血性卒中患者的靜脈溶栓率較低。近年來，多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的應(yīng)用推動了重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的應(yīng)用，擴(kuò)大了溶栓治療時(shí)間窗[1]。MRI灌注加權(quán)像（perfusionweighted imaging，PWI）需要注射對比劑，這一環(huán)節(jié)在一定程度上延長了檢查時(shí)間、增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，MRI動脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）在判斷腦組織急性缺血灶的大小和程度方面得到了應(yīng)用。本研究對比在ASL和PWI技術(shù)指導(dǎo)下的急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓的效果和時(shí)間，旨在探索更快速有效的指導(dǎo)急性缺血性卒中靜脈溶栓的成像方式。

1 對象與方法

1.1 研究對象 ASL組：連續(xù)選擇寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院腦血管疾病中心2013年4月-2014年12月期間，經(jīng)MRI常規(guī)序列和ASL檢查并給予rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者。PWI組：同期采用PWI和彌散加權(quán)像（diffusionweighted imaging，DWI）不匹配技術(shù)指導(dǎo)靜脈rt-PA溶栓治療的急性缺血性卒中患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～80歲；②臨床癥狀符合缺血性卒中診斷[2]；③發(fā)病時(shí)間至就診時(shí)間在3 h以上，但在4.5 h（前循環(huán)）和12 h（后循環(huán)）以內(nèi)；④覺醒型缺血性卒中經(jīng)ASL及多模式MRI評估適合溶栓者；⑤首次卒中或既往缺血性卒中未遺留明顯后遺癥[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤1分]；⑥入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分4～22分；⑦患者家屬簽署知情同意書。

ASL組需要另外符合以下入組條件：①ASL異常灌注區(qū)最大直徑＞2 cm；②DWI異常范圍小于大腦中動脈供血范圍的1/3；③ASL/DWI不匹配區(qū)≥20%；④液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）序列未出現(xiàn)責(zé)任病灶。PWI組需要另外符合以下入組條件：①DWI異常范圍小于大腦中動脈供血范圍的1/3；②PWI/DWI不匹配區(qū)≥20%；③FLAIR序列未出現(xiàn)責(zé)任病灶。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者有大面積梗死早期征象；②生命體征不穩(wěn)定；③MRI檢查的禁忌證；④卒中癥狀在溶栓前迅速好轉(zhuǎn)；⑤發(fā)病初有癲癇發(fā)作；⑥難以控制的高血壓（血壓＞180/105 mmHg）和高血糖（血糖＞22.2 mmol/L）；⑦有嚴(yán)重肝、腎功能障礙的患者；⑧實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板和凝血功能異常的患者；⑨腦出血病史或臨床有出血傾向的患者。

1.4 溶栓治療方法 靜脈給予rt-PA（勃林格殷格翰公司）0.9 mg/kg，將總劑量的10%靜脈推注，持續(xù)時(shí)間1 min；再將剩余的90%加入液體，以輸液泵靜脈滴注，持續(xù)1 h。溶栓后24 h復(fù)查MRI評價(jià)血管再通及腦灌注情況，口服阿司匹林100 mg/d。

1.5 臨床療效觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的一般資料如年齡、性別等，記錄患者的入院NIHSS評分，既往病史（包括高血壓[3]、糖尿病[4]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[5]、高脂血癥[6]、高同型半胱氨酸血癥）及飲酒（平均每天攝入酒精24 g以上）、吸煙史（每天至少吸1支煙，并持續(xù)1年以上）。記錄兩組患者的發(fā)病至入院時(shí)間、影像學(xué)檢查至溶栓時(shí)間（image to needle time，INT）。記錄兩組溶栓后的不良反應(yīng)：根據(jù)患者溶栓治療后至出院前的復(fù)查計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）結(jié)果記錄出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）率，出血轉(zhuǎn)化分為無占位效應(yīng)的出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和有占位效應(yīng)的腦血腫形成（parenchymal hematoma，PH）[7]。記錄患者發(fā)病90 d的NIHSS評分；90 d預(yù)后良好率（mRS評分0～1分）[8]。臨床評估醫(yī)師均經(jīng)過NIHSS評分和mRS評分培訓(xùn)。發(fā)病90 d的資料由門診隨訪獲得。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有檢測數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 ASL組共納入23例患者，其中男17例，女6例，年齡39～76歲，平均（61±11）歲。發(fā)病到入院時(shí)間2.5～8.5 h，其中2例覺醒型缺血性卒中患者不能確定發(fā)病時(shí)間。溶栓前NIHSS評分4～20分。PWI組共納入25例患者，其中男16例，女9例，年齡23～78歲，平均（62±13）歲。發(fā)病到入院時(shí)間2.0～9.5 h，溶栓前NIHSS評分4～20分。兩組基線資料及入院時(shí)NIHSS評分無顯著差異（表1）。

2.2 溶栓治療后血管再通情況 ASL組溶栓24 h后復(fù)查CTA或MRA顯示：血管再通15例（圖1～2）；未開通8例；血管再通率65.2%。PWI組25例患者：血管再通14例；未開通11例；血管再通率56%。兩組開通率無顯著性差異（P=0.721）。

2.3 神經(jīng)功能恢復(fù)及影像至溶栓時(shí)間比較 兩者90 d隨訪時(shí)NIHSS評分和預(yù)后良好（mRS 1～2分）率無顯著差異，ASL組平均INT顯著短于PWI組（表2）。

2.4 不良事件 ASL組中5例（21.7%）發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，無死亡病例。PWI組中5例（20.0%）發(fā)生了出血轉(zhuǎn)化，無死亡病例。兩組出血轉(zhuǎn)化率無顯著差異（P=0.581）。

3 討論

表1 兩組患者基線資料的比較

表2 兩組患者INT、溶栓后90 d NIHSS、mRS的比較

rt-PA靜脈溶栓是急性缺血性卒中最有效的治療方法。目前，國內(nèi)外公認(rèn)缺血性卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者經(jīng)嚴(yán)格篩選后使用rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓治療能使患者獲益。狹窄的時(shí)間窗大大限制了靜脈溶栓率，我國急性缺血性卒中靜脈溶栓率不足2%，臨床溶栓工作迫切要求擴(kuò)展溶栓治療時(shí)間窗。由于不同患者的血管基礎(chǔ)病變、側(cè)支循環(huán)、血流儲備及缺血耐受性不同，在相同的時(shí)間窗內(nèi)，其缺血半暗帶不盡相同，因此單純依靠時(shí)間窗和CT檢查無法準(zhǔn)確判斷患者缺血部位的病理生理狀況，這就需要更先進(jìn)的評價(jià)方法來指導(dǎo)個(gè)體化溶栓。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)分析表明：經(jīng)過多模式MRI評估，rt-PA有效治療時(shí)間窗可適當(dāng)延長[8-9]。目前以PWI與DWI不匹配作為指導(dǎo)參數(shù)來進(jìn)行發(fā)病3 h后仍適合溶栓的患者選擇是比較通用的方法[9]，但PWI檢查需要靜脈內(nèi)注射對比劑，藥品的準(zhǔn)備及注射前的各項(xiàng)準(zhǔn)備工作可導(dǎo)致檢查時(shí)間的延長和患者費(fèi)用的增長。因此，需要探索更科學(xué)、便捷、經(jīng)濟(jì)的評估方法來縮短溶栓前的評估時(shí)間。

動脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL），是以磁標(biāo)記的動脈血作為內(nèi)源性對比劑。它將水分子作為自由彌散的內(nèi)在示蹤劑，首先在成像平面上游使血液的自旋狀態(tài)發(fā)生反轉(zhuǎn)標(biāo)記，待標(biāo)記血進(jìn)入組織，與組織發(fā)生交換后成像，將標(biāo)記前后采集的圖像進(jìn)行減影，從而獲得組織灌注參數(shù)圖[10]。近年來，ASL被廣泛運(yùn)用于腦灌注情況的評價(jià)。目前，國內(nèi)尚未見將此項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用于急性缺血性卒中靜脈溶栓前評估的報(bào)道，國外研究也較少。與傳統(tǒng)注射對比劑的磁共振灌注成像方法相比，ASL以動脈血內(nèi)自由彌散的水質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑，不需注射外源性對比劑，可降低成本，并且可以在很短時(shí)間內(nèi)評價(jià)患者腦組織缺血情況[11-13]。本研究通過將ASL結(jié)果與DWI結(jié)果進(jìn)行對比觀察，挑選出存在缺血半暗帶且出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較低的患者進(jìn)行靜脈溶栓治療。

圖1 ASL指導(dǎo)溶栓一例溶栓前影像

圖2 ASL指導(dǎo)溶栓一例溶栓前后影像對比

本研究中ASL組與PWI組溶栓患者基線特征無顯著差異。但ASL組INT顯著低于PWI組，說明ASL指導(dǎo)靜脈溶栓縮短了評估時(shí)間，在一定程度上爭取了救治時(shí)間。在隨訪溶栓后90 d時(shí)NIHSS評分和mRS評分，兩組無顯著差異，說明ASL組在神經(jīng)功能改善及預(yù)后方面效果與PWI組相同。在本研究ASL組中2例覺醒型缺血性卒中患者雖然無法確定具體發(fā)病時(shí)間，但經(jīng)過嚴(yán)格評價(jià)后實(shí)施靜脈溶栓治療未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，說明本方法對覺醒型缺血性卒中患者的溶栓治療也有重要指導(dǎo)意義，也進(jìn)一步說明了ASL指導(dǎo)急性缺血性卒中靜脈溶栓的安全性。本研究認(rèn)為，在基于ASL指導(dǎo)的靜脈溶栓中，INT時(shí)間的縮短主要?dú)w功于檢查時(shí)間的縮短和取藥、準(zhǔn)備高壓注射器等環(huán)節(jié)的減少。ASL具有敏感、無須注射對比劑、安全易行、成本低，可重復(fù)性高、完全非侵入性、可以得到定量灌注值等優(yōu)點(diǎn)[14]。因此，聯(lián)合應(yīng)用ASL、MRI、DWI為急性缺血性卒中靜脈溶栓治療提供了一種安全、高效、經(jīng)濟(jì)的評估手段，值得進(jìn)一步深入研究。

本研究因限于目前醫(yī)院執(zhí)行的急診溶栓快速反應(yīng)流程，未能完全記錄溶栓過程中的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，因此沒有對影像開始至結(jié)束時(shí)間進(jìn)行記錄，在以后的研究中會進(jìn)一步完善流程，對ASL檢查較傳統(tǒng)PWI檢查的時(shí)間優(yōu)勢進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。另外，本研究例數(shù)較少，下一步將考慮更大規(guī)模、多中心的研究以進(jìn)一步探討ASL技術(shù)在急性缺血性卒中溶栓中的價(jià)值。

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