良性陣發(fā)性位置性眩暈臨床特征與預后

呂肖玉，鞠奕，趙性泉

良性陣發(fā)性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）是所有眩暈疾病中最常見的類型，臨床主要表現(xiàn)為短暫的旋轉(zhuǎn)樣感覺，持續(xù)時間通常不超過1 min，多由頭位（相對于重力方向）改變誘發(fā)，如躺下或起床，床上翻身，低頭或者抬頭等。

BPPV雖為良性疾病，但是該病的發(fā)作可能非常嚴重，可增加患者的跌倒風險，并影響日常活動。臨床觀察部分患者容易出現(xiàn)BPPV復發(fā)，如何識別易復發(fā)患者以及如何預防BPPV復發(fā)是BPPV診治面臨的挑戰(zhàn)之一。目前，對于如何避免BPPV再次發(fā)生的研究還相對滯后，原因之一是對影響B(tài)PPV復發(fā)的危險因素認識不足，故還不能進行有效預測。

本研究通過納入大樣本例數(shù)，旨在通過長時間隨訪，獲得BPPV患者臨床特征以及預后情況。其中通過建立隊列研究，探討年齡、性別、受累半規(guī)管類型、頭部外傷、合并耳部疾病（突聾、梅尼埃病）、合并內(nèi)科疾病（高血壓、高血脂、糖尿病、血管斑塊、卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、偏頭痛）與BPPV復發(fā)之間的關(guān)系，預期探明BPPV復發(fā)的相關(guān)危險因素，從而為BPPV患者的預后做出較可靠的預測，進而可針對不同病因做出相應的干預措施來預防BPPV患者的復發(fā)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2009年7月-2015年6月，在首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院門診就診或住院的BPPV患者。納入標準：①眩暈發(fā)作與頭位變化相關(guān)；②Dix-Hallpike或Roll試驗陽性；③可以配合復位治療，且行復位治療后獲得痊愈患者；④患者可以通過電話隨訪提供必要的信息，無能力聯(lián)系的患者，請家屬幫助聯(lián)系。排除標準：①確診為BPPV，但是不能或者拒絕行復位治療的患者；②確診為BPPV并行復位治療，但多次行復位治療未達到痊愈的患者；③BPPV痊愈后失訪或拒絕隨訪；④臨床病歷資料不全導致基線信息缺失。

1.2 研究方法

根據(jù)納入標準、排除標準篩選入組患者，收集患者的一般資料、現(xiàn)病史及合并疾病情況，復位治療信息等。由天壇醫(yī)院眼震電圖室專業(yè)技師針對受累半規(guī)管進行復位治療。首次復位治療后1周內(nèi)來院復診評判療效，針對仍有眩暈發(fā)作或者變位試驗陽性的患者可再次行相應的手法復位治療。詳細記錄所有患者的聯(lián)系方式，隨訪由第一作者完成，第一次隨訪于復位治療后1個月進行，此后于2015年12月對所有患者進行電話隨訪。訪問內(nèi)容包括在天壇醫(yī)院治療后至當次隨訪期間是否再次發(fā)生與就診時一致的發(fā)作性眩暈或者再次行變位試驗檢查誘發(fā)出典型眼震，假設(shè)有，定為復發(fā)，并且記錄復發(fā)次數(shù)與復發(fā)時間。隨訪結(jié)束后，進行數(shù)據(jù)處理。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)納入Epidata建立數(shù)據(jù)庫，應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用表示，計數(shù)資料用頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，采用二值Logistic回歸分析進行多因素分析，計算優(yōu)勢比（odds ratio，OR），95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），所有檢驗均雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 BPPV臨床特征

截至到2015年6月份，共納入1046例BPPV患者，其中有1011例完成隨訪，35例失訪，失訪原因皆為患者或者患者家屬停機或者換號導致聯(lián)系不上，脫落率3.46%，故總樣本人數(shù)為1011例。

2.1.1 年齡分布 平均發(fā)病年齡為（54.59±12.08）歲，年齡分布范圍為17～93歲，無論半規(guī)管類型，發(fā)病高峰年齡皆為50～60歲。

2.1.2 性別分布 男336例，女675例，男女比例約為1∶2.0。

2.1.3 受累半規(guī)管類型分布及相關(guān)人口學特征受累半規(guī)管中后半規(guī)管（posterior semicircular BPPV，PSC-BPPV）類型772例，水平半規(guī)管（horizontal semicircular BPPV，HSC-BPPV）239例。后半規(guī)管患者平均年齡為（54.88±12.07）歲，男258例，占33.4%。水平半規(guī)管患者平均年齡為（53.66±12.10）歲，男78例，占32.6%。兩種類型的患者平均年齡比較，差異無顯著性（t=1.364，P=0.173），性別分布差異亦無顯著性（χ2=0.051，P=0.822）。

2.2 隨訪結(jié)果

2.2.1 復發(fā)率 截至到2015年12月份，1011例中有275例復發(fā)，總復發(fā)率為27.20%，平均隨訪時間為29.97個月。應用Kaplan-Meier生存曲線統(tǒng)計不同類型BPPV患者復位治療后復發(fā)情況。其中PSC-BPPV患者中復位治療后12個月，復發(fā)率為18.8%，24個月時，復發(fā)率為25.7%，36個月時復發(fā)率為28.2%。HSC-BPPV患者中復位治療后12個月，復發(fā)率為20.1%，24個月時，復發(fā)率為28.7%，36個月時復發(fā)率為31.2%。兩種類型的BPPV患者復發(fā)曲線比較，差異無顯著性（P=0.680）（圖1）。

2.2.2 復發(fā)時間以及復發(fā)次數(shù)分布 其中復發(fā)1次的有157例，占57.09%；復發(fā)2次的有36例，占13.09%；復發(fā)3次及以上的有82例，占29.82%。首次復發(fā)多出現(xiàn)在復位治療1年內(nèi)（表1）。

2.3 影響復發(fā)的相關(guān)危險因素分析

2.3.1 復發(fā)相關(guān)危險因素單因素分析 根據(jù)臨床經(jīng)驗及相關(guān)文獻報道，選取年齡[1]、性別[1]、受累半規(guī)管類型[2]、合并內(nèi)耳相關(guān)疾病（突發(fā)性耳聾、梅尼埃病、前庭神經(jīng)元炎）[3]、合并內(nèi)科系統(tǒng)相關(guān)疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥史、偏頭痛、卒中、血管斑塊）等[4-6]，作為BPPV復發(fā)的相關(guān)危險因素進行單因素分析，分析結(jié)果顯示患者的年齡、梅尼埃病史、偏頭痛史、高血壓史、高脂血癥史、血管斑塊均對復發(fā)有影響。復發(fā)的患者年齡高于未復發(fā)的患者（P=0.032）；患梅尼埃病的患者復發(fā)率為83.3%，顯著高于不患梅尼埃病的患者（P＜0.001）；有偏頭痛史的患者復發(fā)率為51.7%，高于沒有偏頭痛的患者（P=0.003）；伴有高血壓、高脂血癥和血管斑塊的患者復發(fā)率高于不伴有高血壓、高脂血癥和血管斑塊的患者（P＜0.05）。

2.3.2 復發(fā)相關(guān)危險因素多因素分析 通過對影響患者復發(fā)的單因素分析的結(jié)果進一步整理，進行Logistic回歸多因素分析，最終進入方程的有梅尼埃病、偏頭痛、高血壓、高脂血癥。由分析結(jié)果可知，伴有梅尼埃病的患者復發(fā)的風險是不伴有梅尼埃病患者的15.567倍（P＜0.001）；有偏頭痛的患者復發(fā)的風險是沒有偏頭痛的患者的3.003倍（P＜0.01）；伴有高血壓和高脂血癥的患者復發(fā)的風險分別是不伴有高血壓和高脂血癥患者的1.554倍和1.457倍（P＜0.05）（表2）。

圖1 不同類型良性陣發(fā)性位置性眩暈患者復位治療后復發(fā)情況

表1 復發(fā)次數(shù)與復發(fā)時間間隔情況

表2 影響患者復發(fā)的多因素分析

3 討論

BPPV又稱耳石癥，通常由翻身、躺下、起床等頭位改變誘發(fā)，表現(xiàn)為短暫的眩暈發(fā)作，為前庭周圍性疾病。其病因和發(fā)病機制雖未完全闡明，但目前大多認為BPPV為耳石從橢圓囊脫落，進入半規(guī)管或者黏附于壺腹嵴。當患者頭位突然改變時，半規(guī)管內(nèi)耳石碎屑出現(xiàn)移位，從而產(chǎn)生某種旋轉(zhuǎn)樣的錯覺。根據(jù)特征性的位置性眩暈和變位試驗檢查時誘發(fā)眩暈與典型眼震可以確診為BPPV。

BPPV多見于中年患者和女性患者，50～60歲為發(fā)病高峰年齡段，女男比例為2～3∶1[4，7]。本組研究BPPV患者平均發(fā)病年齡為（54.59±12.08）歲，年齡分布為17～93歲，發(fā)病高峰年齡為50～60歲，其中男336例，女675例，男女比例約為1∶2.0，年齡與性別分布與文獻報道基本一致[4，7]。一般認為隨著年齡的增長耳石明顯退化，進而耳石的吸附能力也出現(xiàn)下降，所以年齡越大就可能會有更多耳石顆粒脫落進入半規(guī)管從而誘發(fā)BPPV。但本研究發(fā)現(xiàn)年齡超過60歲后，隨著年齡的增加BPPV發(fā)病人數(shù)隨之減少，考慮可能原因為高齡患者半規(guī)管壺腹嵴平衡感受器退化較為明顯，所以更多的耳石顆粒未能誘發(fā)出眩暈感或者誘發(fā)出的臨床癥狀并不典型，致使高齡患者易漏診、誤診，故確診的發(fā)病人數(shù)可能少于其他年齡段。本研究發(fā)現(xiàn)女性，尤其是中老年女性更易好發(fā)BPPV，考慮與絕經(jīng)后激素水平的改變從而誘發(fā)鈣代謝異常有關(guān)。雌激素對耳石轉(zhuǎn)換的影響機制尚不十分清楚，雌激素缺乏可能破壞耳石的內(nèi)部結(jié)構(gòu)或內(nèi)部結(jié)構(gòu)的間接連接或網(wǎng)格蛋白的連接[8]。此外，雌激素缺乏引起游離鈣增加，可能降低耳蝸內(nèi)淋巴吸收耳石碎片的能力，最終引起B(yǎng)PPV[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)受累半規(guī)管類型中PSC-BPPV共772例，HSCC-BPPV共239例，PSC-BPPV占76.4%，發(fā)病率明顯高于HSC-BPPV，考慮原因可能是后半規(guī)管在前庭中處于重力最低點，耳石易掉落進入該半規(guī)管。水平半規(guī)管是其次最易受累的半規(guī)管，但是該型患者的耳石比后半規(guī)管型更容易自發(fā)復位，故有可能低估了HSCBPPV患者的比例。ASC-BPPV患者相對少見，原因可能為前半規(guī)管的解剖位置較高，耳石碎屑較難進入。

BPPV為自限性疾病，絕大部分患者可以通過手法復位治療獲得良好療效，盡管近幾年在BPPV的診治方面取得了極大進步，但仍有一個問題需要醫(yī)生重視就是BPPV的復發(fā)，通過隨訪及臨床觀察，發(fā)現(xiàn)反復BPPV復發(fā)可誘發(fā)出部分患者的焦慮抑郁情緒，患者不愿甚至恐懼活動，更甚者引發(fā)更嚴重的恐慌焦慮并形成惡性循環(huán)，因焦慮抑郁情緒可引發(fā)軀體化癥狀，如持續(xù)性頭暈、頭痛和疲勞等，使病情變得遷延復雜，影響患者的生活質(zhì)量。因此，及時識別出易出現(xiàn)復發(fā)性BPPV的患者，并且針對復發(fā)危險因素進行干預性處理，具有較大的臨床意義。

目前國內(nèi)外針對復發(fā)性BPPV尚無統(tǒng)一標準，本研究將復發(fā)性BPPV定義為既往確診為BPPV，BPPV經(jīng)手法復位治療后痊愈，經(jīng)過1周的無癥狀期后再次出現(xiàn)頭位改變誘發(fā)的眩暈或者復查變位試驗結(jié)果陽性者，而且不限定再次發(fā)作半規(guī)管的類型。按照BPPV發(fā)病機制，經(jīng)復位治療后耳石返回橢圓囊為治療有效，但是耳石顆粒太小，難以用影像學技術(shù)觀察到，所以本研究采用2007年中華醫(yī)學會耳鼻喉科分會制定的痊愈標準[10]，即眩暈或位置性眼震完全消失，符合該條標準可以排除持續(xù)性BPPV患者，同時避免遺漏BPPV復位治療成功后有殘余頭暈的患者。隨訪過程中判定復發(fā)標準為再次出現(xiàn)頭位改變誘發(fā)的眩暈感或者復查變位試驗結(jié)果陽性者，如果僅采用復查變位試驗陽性作為復發(fā)標準，可能會遺漏從BPPV復發(fā)到再次醫(yī)院就診行變位試驗這段時間BPPV自愈的患者，因此會低估復發(fā)率。本研究將時間間隔界定為復位治療痊愈后1周，一方面是因為絕大多數(shù)文獻報道給予手法復位治療后，要經(jīng)過l～2周才進行隨訪[10-12]。另一方面是復位治療痊愈后短時間內(nèi)再次出現(xiàn)典型眩暈或者變位試驗陽性，有很大一部分原因是行耳石復位操作（canalith repositioning maneuver，CRM）時耳石未能進入橢圓囊而是進入其他半規(guī)管或者通過復位治療僅使耳石遠離壺腹嵴一段距離而未回到橢圓囊內(nèi)，當患者出現(xiàn)頭位變化時可使得耳石顆粒再次向壺腹嵴移動刺激平衡感受器出現(xiàn)眩暈，上述皆不是BPPV復發(fā)，為降低假陽性率，故限定時間間隔為復位治療痊愈后1周。

根據(jù)上述標準，完成隨訪的1011例患者中275例復發(fā)，復發(fā)率為27.20%，且首次復發(fā)時間多出現(xiàn)于治療后1年內(nèi)，其中復發(fā)1次157例，占57.09%，復發(fā)2次36例，占13.09%，復發(fā)3次及以上82例，占29.82%。與2005年Steenerson等[12]報道CRM后復發(fā)率在10%～30%基本一致，而2014年一項納入1092例原發(fā)性BPPV患者的多中心觀察性研究觀察到50.5%的患者出現(xiàn)復發(fā)，其中23.8%的患者出現(xiàn)至少兩次以上的復發(fā)[5]。各家文獻報道復發(fā)率并不一致，考慮為復發(fā)性BPPV界定定義以及隨訪時間長短不同所致。

對有關(guān)BPPV復發(fā)的危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)年齡與BPPV復位治療后的復發(fā)具有一定相關(guān)性。復發(fā)患者平均年齡為（55.93±12.04）歲，非復發(fā)患者平均年齡為（54.09±12.07）歲，復發(fā)患者的平均年齡高于未復發(fā)患者（P=0.032）。而性別因素對BPPV患者復位治療后的復發(fā)率影響甚微，男性患者復發(fā)率為24.1%，女性患者復發(fā)率為28.7%，行χ2檢驗P=0.882，說明性別與BPPV復位治療后復發(fā)沒有明顯相關(guān)性。

應用Kaplan-Meier生存曲線統(tǒng)計不同類型BPPV患者復位治療后復發(fā)情況，其中PSCBPPV患者中復位治療后12個月，復發(fā)率為18.8%，24個月時，復發(fā)率為25.7%，36個月時復發(fā)率為28.2%。HSC-BPPV患者中復位治療后12個月，復發(fā)率為20.1%，24個月時，復發(fā)率為28.7%，36個月時復發(fā)率為31.2%。兩種類型的BPPV患者復發(fā)曲線比較，差異無顯著性（P=0.680）。理論上由于各半規(guī)管的入口位置及口徑不同，耳石顆粒從橢圓囊再次進入不同半規(guī)管的概率應該有明顯差異，這樣不同診斷類型BPPV復發(fā)率應有明顯差異，但本研究發(fā)現(xiàn)PSC-BPPV和HSC-BPPV復發(fā)率并無明顯差異，相關(guān)機制尚需進一步研究。

進一步對復發(fā)的危險因素進行Logistics回歸多因素分析，發(fā)現(xiàn)梅尼埃病、偏頭痛、高血壓和高脂血癥為BPPV復發(fā)的相關(guān)因素，提示既往合并上述疾病的患者，加強基礎(chǔ)疾病的治療可能有助于減少BPPV復發(fā)。

多數(shù)臨床研究提示梅尼埃病與BPPV具有相關(guān)性，但其作為繼發(fā)性BPPV發(fā)病原因所占比例各家報道不一，文獻報道所占比例為0.5%～30%[7，13-17]，在一項納入500例梅尼埃病患者的研究中發(fā)現(xiàn)繼發(fā)BPPV的發(fā)生率高達65%～70%[18]。差異產(chǎn)生的原因可能與研究設(shè)計、入排標準以及患者群的差異有關(guān)。目前推測梅尼埃繼發(fā)BPPV的機制，可能為膜迷路反復積水破裂損害橢圓囊斑和球囊斑，從而引起耳石脫落，過多的耳石碎片進入半規(guī)管中引發(fā)BPPV[3]。Morita等[19]對梅尼埃病并發(fā)BPPV患者的尸體顳骨解剖中發(fā)現(xiàn)，積水側(cè)的半規(guī)管管腔中及嵴帽上存在大量嗜堿性沉積物（脫落的耳石），而且這一現(xiàn)象高發(fā)于膜迷路積水側(cè)，該研究可為上述發(fā)病機制提供組織學依據(jù)。有研究表明，繼發(fā)于梅尼埃病的BPPV復發(fā)率明顯高于特發(fā)性BPPV，且往往需多次復位治療[14，20]，與本組研究結(jié)果一致，考慮原因為半規(guī)管膜迷路反復積水使得膜迷路反復膨脹，進而彈性下降，導致半規(guī)管膜迷路結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不同程度的阻塞或狹窄，甚至引起膜迷路部分塌陷、局部粘連，因此單次手法復位治療難以將脫落的耳石一次性完全送入橢圓囊中，需經(jīng)多次手法復位治療，而且梅尼埃病具有其波動性變化的特點，使得BPPV容易反復發(fā)作。

多項研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛可能與BPPV相關(guān)[4，21]，Chu等[21]進行的研究發(fā)現(xiàn)與性別年齡匹配的正常對照相比，偏頭痛患者中發(fā)生BPPV的風險呈2.03倍增高。同時該項研究Cox模型分析提示年齡≥40歲，冠狀動脈疾病，門診因偏頭痛至神經(jīng)科的就診次數(shù)與罹患BPPV風險增高有關(guān)。目前有關(guān)偏頭痛與BPPV之間的病理生理學機制尚不明確，Chu等[21]認為偏頭痛可能引起反復血管痙攣或者前庭耳蝸微循環(huán)障礙，橢圓囊供血不足，使得耳石脫落進入半規(guī)管，進而引起B(yǎng)PPV。Ishiyama等[22]認為偏頭痛患者由于血管痙攣或者一些其他機制使得內(nèi)耳反復遭到破壞，從而引起B(yǎng)PPV發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳神經(jīng)源性炎癥出現(xiàn)在偏頭痛實驗動物模型中[23]，這樣的反復發(fā)作性神經(jīng)源性炎癥可能加速耳石器官退化，然而尚不清楚是什么誘發(fā)了炎癥。

Von Brevern等[4]發(fā)現(xiàn)BPPV與高血壓、高血脂之間存在一定關(guān)系，認為高血壓、高脂血癥可能是BPPV的獨立好發(fā)因素。De Stefano等[5]進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)高血壓為BPPV復發(fā)的高危因素。Sunami等[6]報道BPPV合并高血壓、高脂血癥的患者更易出現(xiàn)復發(fā)，與本研究結(jié)果一致。相關(guān)機制考慮為高血壓、高血脂可造成血管內(nèi)皮損傷，從而啟動動脈粥樣硬化，血管病變可導致內(nèi)耳灌注降低，缺血缺氧可能導致耳石代謝異常以致脫落。高刺激率聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）反映聽神經(jīng)通路的血供情況，異常則說明存在內(nèi)耳的低灌注狀態(tài)。有研究表明，在高刺激率ABR檢查中，BPPV患者患側(cè)耳低高頻間刺激I波潛伏期（wave I peak latencies between low and high stimulation rate，DPL I）和高頻刺激I波潛伏期（wave I peak latency in high stimulation，HPL I）較對照組明顯延長（P＜0.001）[24]。另外，鹽酸倍他司汀可以通過增加內(nèi)耳血供加速前庭功能的恢復[25]，研究表明在恢復BPPV患者前庭功能方面，復位治療聯(lián)合鹽酸倍他司汀治療優(yōu)于單獨復位治療[25-26]。上述研究提示內(nèi)耳缺血可能是引起B(yǎng)PPV的因素之一。但是同為內(nèi)耳缺血的高危因素如糖尿病、合并卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等危險因素并未發(fā)現(xiàn)與BPPV復發(fā)相關(guān)，考慮高血壓、高血脂可能通過其他機制導致BPPV容易出現(xiàn)復發(fā)，尚需進一步研究證實。

本研究為前瞻性隊列研究，人群樣本量大，隨訪數(shù)據(jù)完整，隨訪時間長，有助于了解BPPV臨床特征、復發(fā)風險及復發(fā)危險因素，對干預BPPV可控復發(fā)危險因素有一定的指導意義。但同時也存在以下缺陷：一方面是BPPV復發(fā)可能的相關(guān)因素很多，如骨質(zhì)疏松、自身免疫性甲狀腺炎等，而本研究未能納入全部可能的因素。另一方面是電話隨訪時時間間隔較長，部分患者未能準確回憶復發(fā)時間，且大部分患者根據(jù)有無典型臨床表現(xiàn)判斷有無復發(fā)，未能通過臨床檢查確診，存在一定的不確定性，因此，關(guān)于BPPV復發(fā)的危險因素有待今后進一步研究。

因此，有必要將來針對BPPV復發(fā)的危險因素進行大規(guī)模流行病學研究，早期識別BPPV復發(fā)的相關(guān)危險因素，并采取針對性的干預措施來減輕患者的癥狀，以期減少其復發(fā)。

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