抗氧化應激治療對缺血性卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊作用

劉力學

頸動脈粥樣硬化是全身動脈粥樣硬化性疾病的窗口，與心腦血管性疾病密切相關，并且是缺血性腦血管病發生的重要病理生理機制，頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中發生的獨立危險因素。研究顯示，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）經過氧化修飾成——氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）后，可加速泡沫細胞形成，促進炎癥介質釋放，引發氧化應激反應，導致粥樣硬化斑塊纖維帽變薄、破裂，從而增加缺血性卒中復發的風險[1]。增強頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性對卒中二級預防有極為重要的作用。本文對抗氧化應激治療與缺血性卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性方面的研究進展進行綜述。

1 氧化應激與動脈粥樣硬化斑塊易損性的關系

美國心血管專家Daniel Steinberg[1]教授比較“原型”LDL和oxLDL對巨噬細胞的不同作用，揭示了氧化應激在動脈粥樣硬化性疾病中的重要地位。氧化應激誘導產生的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）被認為是引發粥樣硬化斑塊破裂的最重要細胞因子，它可降解細胞外基質，降解動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的主要成分膠原纖維，誘發斑塊破裂并參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，也參與不穩定斑塊的發生演變及破裂，最后導致血栓形成[2]。2012年，Itabe[3]提出oxLDL在血管壁產生，是血管氧化應激的重要標志物。氧化應激是多種危險因素作用于血管壁的產物，是多種危險因素的共同通路。高血糖、高血脂、高血壓、吸煙等多種危險因素促進動脈粥樣硬化發生，而oxLDL與多種危險因素正相關[1-2]。

2011年Fang[4]從中國國家卒中注冊研究（China National Stroke Registry，CNSR）數據庫中提取了在北京天壇醫院就診的181例急性缺血性卒中患者的資料，根據超聲結果將患者分為頸動脈粥樣硬化斑塊組和無頸動脈粥樣硬化斑塊組，以分析影響動脈粥樣硬化斑塊形成的相關因素；再根據超聲回聲密度將頸動脈粥樣斑塊組進一步分為易損斑塊組和穩定斑塊組，以分析影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的因素。結果顯示oxLDL和年齡是影響頸動脈粥樣斑塊形成的重要因素；oxLDL與頸動脈粥樣硬化斑塊易損性顯著相關，提示臨床應重視氧化應激及其誘導的炎癥反應對動脈粥樣硬化斑塊易損性的影響；該研究結果還提示，除控制危險因素外，抗氧化應激和抗炎也是完善AS患者治療的重要靶點。

2 抗氧化應激治療對缺血性卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

2.1 抗氧化藥物 抗氧化藥物主要分為兩類：一類是天然抗氧化劑，如維生素E、維生素C、β胡蘿卜素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽等；另一類是合成的抗氧化藥物，如普羅布考、丁羥甲苯及聯苯二胺等。

目前對具有抗氧化作用的維生素的抗AS的臨床研究中，多數以失敗告終[1]。分析認為：維生素C為極性結構，水溶性強，不易與脂質結合，容易被熱、光、堿破壞，抗氧化作用弱且可逆，健康志愿者補充維生素C后表現出抗氧化和致氧化的雙重效應；維生素E和β胡蘿卜素為脂溶性抗氧化劑，對·O2-、·OH無效，需協同抗氧化因子發揮抗氧化作用，與氧自由基為可逆性結合，而且維生素E只有一個酚羥基結構，因此抗氧化能力較弱。不僅如此，在用維生素治療動脈粥樣硬化性疾病時，需要較高劑量，而長期使用高劑量維生素會引起DNA損傷等不良反應[5]。

有學者認為，理想的抗氧化應激藥物應需要滿足以下5個條件[5]：必須是還原劑；不受人體抗氧化系統的識別并代謝（保證抗氧化作用不可逆，有效對抗氧化應激）；必須具有良好的組織滲透性，有效防止自由基對組織的損傷，起到良好的組織保護作用（如心、腦、腎及血管）；不僅有良好的實驗研究結果，更要有臨床療效循證證據支持；長期使用安全、有效，有良好的肝腎保護作用。

目前丁羥甲苯僅用于食品加工；聯苯二胺并未顯示良好的臨床獲益，普羅布考酯（普羅布考的酯化物）未在臨床中使用。而普羅布考則是目前可用于臨床最有效的抗氧化藥物[6]。

2.2 普羅布考對頸動脈粥樣硬化斑塊和缺血性卒中復發的作用 普羅布考（probucol）又名丙丁酚，化學名為4，4‘-[（1-甲基亞乙基）雙（硫基）]雙[2，6-雙（1，1-二甲基乙基苯酚]。具有對稱性雙叔丁基苯酚結構，含兩個具有還原作用的酚羥基，同時具有14個親脂性甲基，脂溶性及組織結合性好，它捕獲氧自由基后發生分子重排，形成結構穩定的聯苯醌，抗氧化作用不可逆，故其抗氧化強度是維生素E的5～6倍[6]。普羅布考是目前唯一可用于臨床的人工合成抗氧化應激藥物。

近年來的研究表明普羅布考是兼具調脂作用的抗脂質過氧化藥物，通過抗氧化應激防止LDL氧化為oxLDL，穩定缺血性卒中患者易損動脈粥樣硬化斑塊的同時，還可進一步減少動脈粥樣硬化斑塊形成，促進斑塊逆轉[7-10]。

李強等[8]探討了普羅布考聯合他汀類藥物和抗血小板藥物對頸動脈易損斑塊穩定性的影響。研究納入135例急性缺血性卒中伴頸動脈粥樣硬化斑塊的患者，聯合普羅布考抗氧化應激治療組治療4周后，患者的血清oxLDL水平由治療前的0.90 mg/L降低到0.44 mg/L，顯著低于常規治療組的治療后水平（0.63 mg/L）；聯合普羅布考治療組1年后易損動脈粥樣斑塊的數量由治療前的45個減少為13個，顯著低于對照組的31個；隨訪1年時聯合治療組缺血性卒中再發率、短暫性腦缺血發生率和再入院率分別為0、2.22%和2.22%，顯著低于對照組的13.33%、6.67%和20%。馬璟曦等[9]的研究顯示普羅布考聯合治療缺血性卒中患者6個月后，聯合治療組頸動脈內膜中層厚度較治療前的1.6 mm顯著降低為1.08 mm，且顯著低于對照組（治療后1.23 mm）。陳曉等[11]研究顯示，聯合普羅布考抗氧化應激治療觀察6～12個月后，缺血性卒中患者頸動脈內膜斑塊面積為0.46 mm2，顯著低于對照組的0.62 mm2，且易損斑塊檢出率也顯著低于對照組（30個vs54個）。研究還發現隨訪12個月后，對照組缺血性卒中復發率低于研究組（5.0%vs1.2%）。鄒春穎等[10]研究顯示，聯合普羅布考抗氧化應激治療動脈粥樣硬化血栓形成型缺血性卒中患者，聯合治療組患者1年的缺血性卒中復發率為12.0%，顯著低于阿司匹林組、阿司匹林聯合他汀組的復發率（22.7%、23.5%）；而且聯合治療組患者的死亡率為7.3%，也顯著低于阿司匹林組、阿司匹林聯合他汀組（分別為18.8%、15.4%）。

針對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的研究也提示抗氧化應激治療對頸動脈粥樣硬化斑塊和心腦血管事件的發生都有抑制作用。孟曉萍等[7]的研究納入了576例經冠狀動脈造影證實，至少有1支血管狹窄50%的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，分為阿司匹林對照組及聯合治療組（阿司匹林聯合普羅布考），結果顯示，聯合治療組在1年內再入院率、心絞痛再發率、心肌梗死發生率及病死率均較對照組明顯降低；其中26例合并頸動脈粥樣硬化斑塊患者經聯合治療1年后，復查頸動脈血管內膜及動脈粥樣斑塊厚度分別下降11%和15%，從臨床角度證明了聯合應用阿司匹林、阿托伐他汀、普羅布考可以抑制動脈粥樣硬化斑塊的發展和抗動脈內膜增生。

綜上所述，氧化應激是頸動脈粥樣硬化斑塊發生和進展中的關鍵因素[2]，抗氧化應激，抑制炎癥因子釋放，是穩定動脈粥樣斑塊的重要靶點[11-12]。普羅布考作為較強的抗氧化作用藥物，具有調脂、抗氧化、穩定動脈粥樣硬化斑塊、改善血管內皮功能等作用，是目前有效的抗動脈粥樣硬化藥物。相信隨著人們對普羅布考抗動脈粥樣硬化作用機制認識的不斷深入，普羅布考將會越來越廣泛地應用于臨床。

1 Steinberg D.Atherogenesis in perspective:hyperchol sterolemia and inflammation as partners in crime[J].Nat Med,2002,8:1211-1217.

2 Maiolino G,Rossitto G,Caielli P,et al.The role of oxidized low-density lipoproteins in atherosclerosis:The myths and the facts[J].Mediators of Inflam,2013,2013:714653.

3 Itabe H.Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of in vivo oxidative stress:from atherosclerosis to periodontitis[J].J Clin Biochem Nutr,2012,51:1-8.

4 Fang R,Zhang N,Wang C,et al.Relations between plasma ox-LDL and carotidplaque among Chinese Han ethnic group[J].Neurol Res,2011,33:460-466.

5 汪穎,杜麗娜,金義光.抗氧化劑的臨床應用及其研究進展[J].國際藥學研究雜志,2009,36:465-466.

6 廖序東,蔡麗娥.普羅布考對急性冠脈綜合征患者抗氧化作用的影響[J].中國城鄉企業衛生,2015,1:5-7.

7 孟曉萍,王素香,張基昌,等.普羅布考聯合降脂藥物對動脈粥樣硬化病人的干預治療[J].中華醫學雜志,2009,89:1986-1988.

8 李強,凌芳,聶德云,等.PAS三聯療法對急性腦梗死患者血清相關蛋白及頸動脈易損斑塊的影響[J].中華神經醫學雜志,2013,12:44-49.

9 馬璟曦,蔡敏.普羅布考聯合阿托伐他汀對急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].重慶醫學,2013,42:1835-1840.

10 鄒春穎,于鳳偉,高鳳榮.PAS方案治療動脈粥樣硬化血栓形成型腦梗死的療效[J].中國老年學雜志,2011,31:2205-2206.

11 陳曉,楊敏,付睿,等.瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療頸動脈易損粥樣硬化斑塊的療效臨床隨機對照研究[J].中國全科醫學,2013,16:2799-2802.

12 Liu J,Li M,Lu H,et al.Effects of probucol on restenosis after percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2015,10:e0124021.