糖化血紅蛋白在缺血性卒中應用研究進展

劉麗麗，李國忠，鐘鏑，陳洪蘋

隨著社會的發展，腦血管疾病已越來越多見，在中國，卒中已經超過心臟疾病成為致死及致殘的首要原因。最近有數據顯示卒中的發病率是11.2%，在中國急性缺血性卒中的每年復發率是17.2%，比西方國家高出很多[1-2]。然而更令人擔憂的是據可靠數據統計顯示，全世界每分鐘就會有一例卒中發生，大約每4 min就會有一例患者因為卒中而死亡[3]。因卒中而導致的中至重度殘疾的人主要由中老年人構成，這些患者需要特別的照顧，結果造成勞動力的喪失及巨大的經濟損失[4]，由此給家庭和社會帶來了沉重的負擔。卒中以缺血性卒中最為常見，缺血性卒中發生的主要原因是動脈血管的病變，并且以動脈粥樣硬化所致的血管壁病變最為常見，而糖代謝異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，糖化血紅蛋白直接反映了血糖的控制情況，因此有研究顯示糖化血紅蛋白可以作為缺血性卒中的一個常規檢測指標。下面就糖化血紅蛋白在缺血性卒中的發生、發展、診斷治療及預后評價綜述如下。

1 糖化血紅蛋白生物化學特點

糖化血紅蛋白化學結構通常為具有一個特定6肽的血紅蛋白分子，是人體紅細胞內的血紅蛋白在高糖的作用下緩慢連續的非酶促糖化反應的產物。臨床上糖化血紅蛋白可用來評估糖尿病并發癥的風險，并且這一作用已經被相關研究所證實[5]。糖化血紅蛋白是人體內一種不可逆的非酶促反應產物，存在于紅細胞整個生命周期中，并且其評估了近3個月血糖的平均水平，近1個月的血糖對HbA1c值的影響最大，研究表明，50%的糖化血紅蛋白在檢測前1個月內形成，25%在此之前的1個月內形成，剩余的25%在檢測前的2～4個月形成[6-7]。由此可見，糖化血紅蛋白水平可以反映過去2～3個月血糖控制情況，不受空腹血糖或餐后血糖水平的影響，為糖尿病診斷及治療提供重要的依據[8-9]。

2 糖化血紅蛋白在缺血性卒中診療中的應用

2.1 鑒別糖尿病性與非糖尿病性缺血性卒中有統計數據顯示，臨床上有30%～40%缺血性卒中患者急性期血糖升高[10]，原因可分為兩個方面，即糖尿病性血糖升高與非糖尿病性血糖升高，糖尿病性血糖升高者在入院前已經存在糖尿病，而非糖尿病性血糖升高可由應激反應、藥物等原因引起，其中以應激性血糖升高最為常見[11]，應激性血糖升高通常是指患者在患病期間血糖的短暫性升高，并且并沒有證據支持患者患有糖尿病[12]。然而對于應激性血糖升高的診斷目前并沒有明確的標準，所以需要一個不受外界環境、疾病等多方面因素影響的指標來進行鑒別應激性血糖升高及糖尿病性血糖升高。

糖化血紅蛋白反映了過去2～3個月血糖控制的平均水平，并且已經成為在臨床上廣泛用于評估糖尿病患者血糖控制水平的一項指標，原理上，其不受缺血性卒中及暫時的血糖波動的影響[6]。而應激性血糖升高表現為血糖的一過性升高，一般隨著原發病的平穩，血糖將逐漸恢復正常水平，因此糖化血紅蛋白可以用于區分糖尿病性血糖升高和應激性等非糖尿病性血糖升高。應激性血糖升高可能是由于患者在應激狀態下胰島素缺乏或者抵抗以及胰島素拮抗激素比如胰高血糖素、腎上腺素、醛固酮等激素水平升高引起[13-15]。應激性血糖升高可通過免疫損傷、氧化應激等方式產生一系列不利影響，從而提升缺血性卒中的患病率及死亡率[16]。目前幾個臨床試驗的研究結果顯示，腦梗死伴應激性高血糖的患者死亡率是上升的[17-18]。有研究顯示應激性高血糖癥可以增加非糖尿病患者住院死亡率，并且增加其不良預后的風險[19]，最近Nardi等[20]的研究數據也得出了與之一致的結論。

2.2 參與缺血性卒中的發生發展 眾所周知糖尿病是卒中的一個危險因素，尤其對缺血性卒中的影響更加明顯[21]。幾個來自于不同地區的前瞻性社區流行病學研究已經證實，缺血性卒中患者中同時合并有糖尿病的患者占15%～44%，糖尿病發病率的不斷升高，已經使得它在全世界范圍內成為最為嚴重的健康問題之一[22]。住院患者中糖尿病的診斷通常是通過既往有糖尿病病史，但是另有6%～42%卒中住院患者在發病前未診斷出患有糖尿病[23]。最初糖尿病的唯一診斷方式是空腹靜脈血糖升高這一指標，但是隨著生物技術的不斷發展與變化，人們發現僅通過這一指標進行診斷并不夠精確，隨后，在2009年，國際專家委員會推薦使用糖化血紅蛋白這一指標用于糖尿病的診斷，即當糖化血紅蛋白≥6.5%時，可診斷為糖尿病[24]。美國糖尿病協會在2010年將這一指標納入糖尿病指南中[25]。與傳統的空腹血糖的診斷標準相比較，糖化血紅蛋白的診斷標準靈敏度并不是很高，但其益處超過其局限性，糖化血紅蛋白檢測具有高度可重復性，可于非空腹狀態下進行檢測，并且對于血糖水平來說是一個相對穩定的檢測指標。糖化血紅蛋白已經被證實不僅可以作為診斷糖尿病的一項指標，而且也可以作為無論是糖尿病患者還是非糖尿病患者心血管疾病的一個危險因素。Singh等[26]通過對92例缺血性卒中患者的糖化血紅蛋白水平及頸動脈內膜厚度、頸動脈斑塊性質分析顯示，頸動脈內膜厚度＞0.8 mm的患者其糖化血紅蛋白的水平高于頸動脈內膜厚度正常的患者，同時血中糖化血紅蛋白的水平與卒中患者頸動脈斑塊的有無及性質密切相關。Williams等[27]的研究數據顯示糖化血紅蛋白水平是決定非糖尿病缺血性卒中患者神經功能缺損程度的一個獨立危險因素。而近來Nardi等[20]的研究結果表明，無論對于糖尿病患者還是非糖尿病患者，糖化血紅蛋白水平都是影響缺血性卒中患者病情嚴重程度的一個危險因素。國內也有研究數據顯示入院時糖化血紅蛋白水平與腦梗死嚴重程度及預后是密切相關的[28]。

2.3 糖化血紅蛋白在缺血性卒中發生發展中的機制 糖化血紅蛋白影響在缺血性卒中發生發展中的可能機制如下：①糖化血紅蛋白可以通過激活體內的氧化應激反應帶來危害，糖化血紅蛋白的濃度過高會使氧解離曲線左移，血紅蛋白攜氧能力下降，致使組織供氧不足，糖化血紅蛋白還可以激活炎癥反應及細胞凋亡途徑造成腦細胞損害。②糖化血紅蛋白可使紅細胞黏稠度升高、流動性變小、變形能力降低，纖維蛋白原增加，從而使血液黏度增加，進而促進動脈粥樣硬化和微血管循環障礙。③糖化血紅蛋白可以激活細胞膜上的特異性受體發生生物學效應，同時還會與細胞外基質發生交聯，導致血管彈性下降及狹窄，從而促進動脈粥樣硬化的發生和發展。④糖化血紅蛋白與受體的結合使更多的內皮素-1合成和激活更多的凝血因子，使血栓調節素減少，造成血管收縮和血栓形成。由此可見，高含量的糖化血紅蛋白不僅是損害機體的一個重要指標，還是一個參與腦梗死事件發生的主要因素[29-33]。卒中主要恢復機制是利用殘存的腦組織代償壞死區的功能。那么，長期暴露于高血糖（即高水平的糖化血紅蛋白）會引起血管及代謝功能異常，從而損害新生血管的形成及神經回路的可塑性。這一長期慢性高血糖對腦血管床結構及功能的損傷作用也會減少缺血半暗帶的腦血流供應，這一損傷作用主要是通過影響側支循環的建立及增加腦缺血區再灌注損傷的易感性[34-35]。由以上可知糖化血紅蛋白不僅是臨床中血糖監測的一項重要指標，其本身也參與了缺血性卒中的發生和發展。

3 糖化血紅蛋白在缺血性卒中預后中的相關研究

研究表明糖化血紅蛋白水平越高，缺血性卒中患者的臨床神經功能缺損程度就越高，病情越重，預后也相對較差。日本的一個研究結果顯示，缺血性卒中患者的糖化血紅蛋白水平是神經功能缺損程度的一個獨立危險預測因素[36]。北京天壇醫院的一項研究通過對2180例缺血性卒中患者的糖化血紅蛋白的分析發現，非糖尿病患者糖化血紅蛋白＞6.5%有增加缺血性卒中患者1年內死亡率的風險，對于糖化血紅蛋白高于6.5%的缺血性卒中患者來說，其1年內的死亡率較糖化血紅蛋白正常的患者增加7%[37]。Lei等[38]通過對1877例急性缺血性卒中患者入院時糖化血紅蛋白的測定，并且隨訪其3個月和6個月預后情況，經分析結果顯示：在糖尿病患者中當糖化血紅蛋白水平在4.7～6.7 mmol/L時，其3個月的不良預后的發生比例為25.9%，死亡率為6.3%；1年時的不良預后的發生比例為24.1%，死亡率為10.3%。當糖化血紅蛋白在8.3～17.6 mmol/L時，3個月的不良預后的發生比例為39%，死亡率為12.4%；1年時的不良預后的比例為35.6%，死亡率為18.6%。3個月及1年的死亡率都隨著糖化血紅蛋白的升高而升高，并且3個月與1年的神經功能缺損程度也與糖化血紅蛋白水平呈正相關。在非糖尿病患者中也得出了相同的結論。由此可見在急性缺血性卒中的患者中，無論其在入院前有無糖尿病，糖化血紅蛋白水平與其死亡率及不良預后密切相關，隨著糖化血紅蛋白水平的提高，其死亡率是增加的，并且預后也相對較差。然而，Shin等[39]通過對65例首次發生大腦中動脈深穿支腦梗死的患者糖化血紅蛋白的測定，發現在糖化血紅蛋白＞7%與＜7%兩組中，患者臨床功能缺損程度及其預后并無明顯差異，這一結果與之前的研究結論并不一致，可能的原因是患者數量過少。

4 前景和展望

糖化血紅蛋白水平反映了一個人的生活方式及對同時存在的腦血管危險因素重視及預防性治療的情況，并與其健康狀況相關，影響著卒中患者的預后。糖化血紅蛋白不僅僅是監測血糖控制情況的一個指標，對于非糖尿病缺血性卒中的患者也是很有意義的，因其可以作為二級預防的一個監測指標，并且與患者的臨床神經功能缺損程度相關，所以對于缺血性卒中患者無論有無糖尿病，糖化血紅蛋白應該作為一項常規檢驗，從而也為缺血性卒中的二級預防措施的制訂提供了一個新的視角。

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