HLA-A02基因型與新疆漢族鼻咽癌臨床特征及預(yù)后關(guān)系

HLA-A*02基因型與新疆漢族鼻咽癌臨床特征及預(yù)后關(guān)系

譚遙1, 王多明1, 黃莉1, 王若崢1,2

(新疆醫(yī)科大學(xué)1附屬腫瘤醫(yī)院放療中心,2新疆腫瘤學(xué)重點實驗室， 烏魯木齊830011)

摘要：目的探討新疆地區(qū)漢族鼻咽癌患者人類白細胞抗原(HLA)A2基因型表達差異與臨床特征的關(guān)聯(lián)性，比較HLA-A*02陽性和陰性患者的近期療效和遠期療效的差異。方法收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2007年1月-2014年1月接受全程IMRT放療的初治漢族鼻咽癌患者143例的外周血標本，采用聚合酶鏈反應(yīng)/序列特異性引物的方法提取DNA樣本，進行HLA-A分型的檢測，并將患者分為HLA-A*02陽性組和陰性組，比較兩組患者一般臨床特征和近、遠期療效。結(jié)果143例漢族鼻咽癌患者共檢出HLA-A基因型13個，HLA-A*02表達患者94例，基因頻率為38.7%，構(gòu)成比為42.66%(122/286)。HLA-A*02陽性組和陰性組患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者的5年總生存率(OS)、無瘤生存率(DFS)及無遠處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)分別為84.43%和76.53%(χ2=0.22，P=0.637)、82.79%和90.18%(χ2=0.09，P=0.762)、71.23%和85.90%(χ2=0.09，P=0.759)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HLA-A*02陽性組患者的5年生存率略低于陰性組患者。結(jié)論新疆漢族鼻咽癌的HLA-A基因型中，HLA-A*02仍為優(yōu)勢基因。HLA-A*02基因型可能不能作為估計鼻咽癌患者預(yù)后的獨立因素，需要聯(lián)合其他因素進行綜合分析。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌； 調(diào)強放療； 人類白細胞抗原； 預(yù)后

中圖分類號：R739.63文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.003

[收稿日期：2014-10-21]

The difference of clinical characteristics and outcome in Han nasopharyngeal

carcinoma patients between different HLA-A2 genotype in the

Xinjiang Autonomous Region of China

TAN Yao1, WANG Duoming1， HUANG Li1, WANH Ruozheng1,2

(1DepartmentofRadiationOncology,AffiliatedTumorHospital,2KeyLaboratoryofOncology,

XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011，China)

Abstract：ObjectiveTo analysis the relationship between the different human leukocyte antigen (HLA) A genotype and the clinical characteristics， in Han nasopharyngeal carcinoma(NPC) patients，also analyse the differences of the outcome between the HLA-A*02 and other genotype. MethodsCollect One hundred and forty-three Han newly diagnosed NPC patients who received the whole IMRT at the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University between January 2007 and 2014. Blood samples were taken before treatment, polymerase chain reaction/sequence specific primers method was used to extract DNA, tested the HLA-A genotype, and divided the patients into 2 groups， HLA-A*02 positive and negative, compared the differences between the clinical characteristics of these two groups, compared the difference between the recent curative effect. ResultsIn all 143 patients, 13 HLA-A alleles had been tested，and a total of 94 cases were detected 122 HLA-A*02 gene, the gene frequency was 38.7%， the proportion was 42.66% (122/286). Age, gender, pathological pattern， TNM stages and the short-termtheropeutic effect of the patients of HLA-A*02 positive and negative groups in the general clinical characteristics were seen no obvious distribution differences , with the recent curative effect is also did not see obvious difference. Five years of two groups of patients with OS, DFS, DMFS, (Kaplan-Meier method was used to analyse two groups of patients 5-year overall survival (OS), disease-free survival (DFS), no distant metastasis and survival rate (DMFS), compared two groups of survival differences). Respectively, 84.43% and 76.53% (χ2=0.22, P=0.637), 82.79% and 90.18% (χ2=0.09, P=0.762), 71.23% and 85.90% (χ2=0.09, P=0.759), those differences were no obvious difference, statistical analysis of HLA-A*02 positive patients survival rates was lower than negative one. ConclusionThe Han nationality in Xinjiang HLA-A genotype of nasopharyngeal carcinoma, HLA-A*02 is still the dominant genes. HLA-A*02 genotype cannot estimate the prognosis of patients with nasopharyngeal carcinoma as independent factors, it need other factors comprehensive analysis.

Key words： nasopharyngeal carcinoma; intensity-modulated radiation therapy; human leukocyte antigen; prognosis

鼻咽癌是我國東南沿海地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤，北方地區(qū)的發(fā)病率較南方地區(qū)低，歐美國家發(fā)病罕見。有研究表明東南沿海居民即便是遷移至歐美國家后仍有較高發(fā)病率，可見遺傳因素也起到了重要的作用[1-3]。人類白細胞抗原( Human leukocyte antigen, HLA)又被稱為人類主要組織相容性復(fù)合體(Major histo-compatibility complex，MHC )或人類組織相容性抗原 ，是已知的基因中等位基因多態(tài)性最多的一類。目前的研究認為HLA-I抗原基因與鼻咽癌有很強的疾病關(guān)聯(lián)性[4]；HLA-A*02是其中表達較高的等位基因，在不同的地區(qū)、民族、人種中分布具有顯著差異[5-7]；其也被證實與肺癌、骨髓瘤等腫瘤相關(guān)[8-10]。有關(guān)研究對漢族鼻咽癌患者HLA等位基因進行分析，結(jié)果表明HLA-A*02等位基因同樣有較高的表達，均提示HLA-A*02等位基因的表達和鼻咽癌發(fā)病相關(guān)[11-17 ]。Wang等[18]報道南方和北方鼻咽癌患者的發(fā)病特點存在一定差異。目前對北方鼻咽癌患者HLA分型的分析，以及對表達HLA-A*02陽性的鼻咽癌患者與表達陰性的患者之間臨床特點、預(yù)后的分析尚未見相關(guān)報道。因此本研究對新疆漢族鼻咽癌患者的HLA-A等位基因型進行了分析，并比較HLA-A*02表達陽性和陰性患者的差異，現(xiàn)報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2007年1月-2014年1月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸放療科收治的漢族鼻咽癌患者143例，其中男性100例，女性43例，年齡 11～83歲，中位年齡47歲，所有患者均有完整的臨床資料，均行鼻咽和頸部MRI掃描并經(jīng)鼻咽纖維鏡活檢病理證實為鼻咽癌。所有患者Karnofsky 評分≥80 分，且均無嚴重的心、肝、腎及骨髓功能障礙。病理類型(根據(jù)WHO分型標準)：Ⅰ型：角化性癌1例；Ⅱ型：非角化性癌60例；Ⅲ型：未分化癌82例。UICC/AJCC2002分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期13例,Ⅲ期55例,Ⅳ期67例。

1.2方法

1.2.1全血基因組DNA的提取患者在全部治療開始前采集肘靜脈全血5 mL(EDTA抗凝)，試劑盒采用北京百泰克生物技術(shù)有限公司的全血基因組DNA提取試劑盒，嚴格按照說明書操作進行DNA提取。濃度和純度測定采用紫外分光光度計(型號)，A260/280比值為1.8～ 1.9，調(diào)整終濃度為0.3～0.5 μg/μL, 取10 μg分裝后置于-20℃冰箱保存用于檢測。

1.2.2HLA-A基因亞分型采用聚合酶鏈反應(yīng)/序列特異性引物(polymerase chain reaction sequence specific primers，PCR-SSP)的方法提取DNA樣本，進行HLA-A分型的檢測，并將患者分為HLA-A*02陽性組和陰性組，比較兩組患者一般臨床特征和近、遠期療效的差異。

1.3治療方法

1.3.1放射治療所有患者均接受根治性IMRT。頭頸肩面罩固定，Philips MX8000 大孔徑螺旋CT 從頭頂向下螺旋增強掃描至鎖骨頭下1 cm，厚3 mm，層距3 mm。按照ICRU 50號及62號報告的定義,在IMRT 工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積,采用同步加速調(diào)強放射治療技術(shù)(simultaneous modulated accelerated radiation therapy， SMART)。初程IMRT 的靶體積設(shè)為鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)、頸部陽性淋巴結(jié)(GTVnd)、高危臨床靶體積(CTV1) 和低危臨床靶體積(CTV2)。CTV1 :包括GTV，外放0.5 cm，再加上雙側(cè)鼻咽腔、斜坡、顱底、翼腭窩、翼內(nèi)外板、鼻腔和上頜竇后1/3～1/2 、部分篩竇、蝶竇、咽旁間隙、口咽、上頸部淋巴引流區(qū), 下界至舌骨水平。CTV2:包括中下頸淋巴引流區(qū), CTV1外放0.3 cm作為PTV1, CTV2外放0.3 cm 作為PTV2。第1程治療給予28 次/5.5～6 w完成, GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，總量59～66 Gy；GTVnd 2.12 Gy/f，總量59 Gy；PTV1為1.82～2.00 Gy/f， 總量51～56 Gy；PTV2為1.82～2.00 Gy/f，總量51～56 Gy。第1程治療結(jié)束追加5 次照射,GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，總量74～78 Gy；GTVnd 2.12 Gy，總量70 Gy；PTV1為1.82～2.00 Gy/f，總量60～66 Gy，將2 程定位的CT 圖像進行融合,評價各靶區(qū)及危及器官體積限制劑量。鄰近重要危及器官及劑量限制為腦干最小體積劑量≤55 Gy，脊髓≤45 Gy，視神經(jīng)、視交叉和垂體≤55 Gy，顳葉40～55 Gy，晶體4～9 Gy，50%腮腺體積平均劑量25～32 Gy，頜顳關(guān)節(jié)40～50 Gy，下頜骨45～50 Gy。Eclipse 設(shè)計9個共面照射野利用等劑量曲線和劑量-體積直方圖(Dose-volume histogram，DVH) 評價治療計劃。計劃評價標準：PTV 接受>105%的處方劑量體積<20 %, PTV<95%的處方劑量體積<3%， PTV 范圍外任何地方不能出現(xiàn)>110%的處方劑量。每例患者治療前均需進行質(zhì)量控制和質(zhì)量保證驗證。采用MatriXX驗證時，與計劃中相同的平面劑量分布相比較，在OmniPro-IMRT 軟件中分析其誤差小于5%才開始施治。所有患者放療結(jié)束時常規(guī)復(fù)查鼻咽纖維鼻咽鏡、MRI，如鼻咽局部殘存病灶明顯或較大, 位于鼻咽、顱底、咽旁，觀察3～4 w再次復(fù)查仍不消失，則給予X刀補充照射9～12 Gy。如有頸部淋巴結(jié)殘留，隨訪3～6 個月仍不消褪，直徑≥2 cm，則手術(shù)切除。

1.3.2化學(xué)藥物治療143例患者中29例單純放療，115例完成以化療放療為主的綜合治療(80.42%)。其中99例接受同步化放療的綜合治療，82例進行誘導(dǎo)化療，19例行誘導(dǎo)+輔助化療。同期化療采用單藥順鉑40 mg/m2靜脈滴注，每周1次共4～6 w。誘導(dǎo)及輔助化療多采用PF方案或TP方案化療1～4個療程。

1.4治療期間觀察項目及隨訪隨訪時間自放療結(jié)束日開始計算，第1～2年每3個月復(fù)查1次，包括血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B 超及鼻咽+頸MRI檢查, 懷疑出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的再行CT或者骨同位素掃描。隨訪資料采集通過住院復(fù)查、門診復(fù)查病歷或電話、信件的方式進行。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用直接計算法計算新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A等位基因分布頻率；采用SAS 9.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，對HLA-A*02陽性組(HLA-A*02組)和HLA-A*02陰性組(非HLA-A*02組)的一般情況采用卡方檢驗。近期療效比較采用Wilcoxon檢驗；從IMRT治療開始計算生存時間，用Kaplan-Meier法計算5年總生存率(OS)、無瘤生存率(DFS)及無遠處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)，差別顯著性檢驗采用Log-rank法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1鼻咽癌患者HLA-A表達143例漢族鼻咽癌患者共檢出HLA-A基因型13個，HLA-A*02表達患者94例，基因頻率為38.7%，構(gòu)成比為42.66%(122/286)。各HLA-A等位基因的檢出數(shù)和構(gòu)成比情況見表1。

表1　新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A等位基因分布 (2n=286)

2.2兩組鼻咽癌患者臨床資料比較143例患者經(jīng)過HLA基因分析顯示，HLA-A*02基因型患者94例(65.73%)，49例為其他HLA-A基因型(統(tǒng)稱為非HLA-A*02基因型)，兩組患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3兩組患者近期療效比較兩組患者在放射治療結(jié)束后3個月WHO實體瘤療效評價顯示，兩組患者近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.4兩組患者5年OS、DMFS、DFS比較兩組患者5 a共死亡15例，HLA-A*02陽性組11例，其中1例死于鼻腔大出血，其余10例中3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例最終在治療過程中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，死于遠處轉(zhuǎn)移，9例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，主要為肝臟、肺，最終導(dǎo)致死亡；HLA-A*02陰性組患者49例，5 a共死亡4例，其中1例由于心臟病死亡，3例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移，最終由于肝、肺轉(zhuǎn)移死亡。全組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者27例中HLA-A*02組陽性19例，其中4例未復(fù)發(fā)患者，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移2例，多臟器轉(zhuǎn)移7例；HLA-A*02陰性組8例，其中3例為局部復(fù)發(fā)，2例肝轉(zhuǎn)移，3例為多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移。

HLA-A*02陽性組與HLA-A*02陰性組的5年OS、5年DFS和5年DMFS分別為84.43%和76.53%(χ2=0.22，P=0.637)、82.79%和90.18%(χ2=0.09，P=0.762)、71.23%和85.90%(χ2=0.09，P=0.759)，兩組5 a OS、 DFS、 DMFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2　兩組鼻咽癌患者臨床資料比較/例(%)

表3　兩組鼻咽癌患者近期療效比較/例(%)

3討論

鼻咽癌是一種常見的頭頸部惡性腫瘤，全球每年新發(fā)的鼻咽癌中，中國患者約占1/2左右，具有地域分布的趨勢，東南沿海地區(qū)屬于該病的高發(fā)區(qū)域[1-3]，近年來，北方地區(qū)的發(fā)病率也有升高的趨勢[19]。Simons等[20]的研究結(jié)果提示：HLA-A*02等位基因與鼻咽癌的發(fā)生呈正相關(guān)。Tang等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，HLA-A*02等位基因在中國南方鼻咽癌患者中高表達。近年來HLA基因分型和腫瘤發(fā)病之間的關(guān)系一直是研究的熱點[11-17]。將鼻咽癌患者的HLA基因型和預(yù)后相關(guān)聯(lián)，研究不同的等位基因型患者是否存在不同的臨床特征和預(yù)后尚無相關(guān)報道，本研究從我國漢族人群中分布最為廣泛的HLA-A*02等位基因型入手，初步探索新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因的表達，并分析其與年齡、性別、病理類型等臨床一般特點及近期療效和5年生存的關(guān)系。

本研究分析了143例新疆漢族鼻咽癌患者HLA表型，共發(fā)現(xiàn)13個等位基因型，表達較高的為HLA-A*02、HLA-A*24、HLA-A*33、HLA-A*11，構(gòu)成比分別為42.66%、23.46%、8.74%、7.34%。其中表達HLA-A*02等位基因的患者為94例，表達HLA-A*02等位基因122個。本組檢測結(jié)果提示，HLA-A*02為優(yōu)勢表達基因，表達比例接近一半，參照New Allele Frequency Database以及部分研究結(jié)果[21-28]，HLA-A*02在任何人群中均為優(yōu)勢基因，在各地區(qū)均有分布，正常人群中的表達比例為17.78%～58.16%，在鼻咽癌患者人群中基因的分布頻率為14.0%～37.1%[29-30]。本組鼻咽癌患者中HLA-A*02檢出率為38.7%，結(jié)合既往研究結(jié)果，可以認為新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因仍為優(yōu)勢基因，新疆鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因的表達情況與南方及北方的研究結(jié)果相似,但也具有自身的特點，符合人類遺傳學(xué)特點。本研究顯示HLA-A*02等位基因分布比例較既往研究的比例略高，有待擴大樣本量繼續(xù)研究，以期得到一個更為準確的新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因的表達情況。

本研究顯示HLA-A*02表達陽性患者和陰性患者的年齡、性別、分期、病理的因素的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各組在臨床特征的分布也與既往的研究結(jié)果相似。本組患者的病理類型以Ⅱ、Ⅲ型為主，兩組中所占比例分別為43.6%、55.4%和38.8、61.2%，與趙充等[31]報道的WHO Ⅲ型占91.1%和韓露等[32]報道的WHO Ⅲ型占98.7%有一定的差異，但與周彬等[33]報道的中國西北地區(qū)WHOⅡ型病例占70.7%更為接近,提示新疆地區(qū)鼻咽癌發(fā)病的病理類型可能有自身的特點，與鼻咽癌高發(fā)區(qū)存在差異。由于鼻咽癌生長位置的特殊性，往往不會在早期出現(xiàn)癥狀，所以就診的患者多為中晚期。本研究顯示兩組Ⅲ+Ⅳ期的比例分別為81.9%和91.8%，略高于有關(guān)研究的結(jié)果[34-36]。但在WHO的分期中(P=0.055)接近出現(xiàn)差異，并且可以看到，HLA-A*02陽性組的患者中Ⅳ期患者的比例為50.0%，明顯較高，結(jié)合總生存率分析，考慮HLA-A*02陽性可能為影響鼻咽癌患者預(yù)后的一個因素，但進行多因素分析未得出差異，考慮由于HLA-A*02的表達率較高，陰性組的患者人數(shù)較少，尚需擴大病例數(shù)，深入研究以明確二者之間的關(guān)系。

本研究近期療效的分析顯示，鼻咽癌經(jīng)過正規(guī)的放化療后局部病變基本可以得到理想的控制，兩組的治療有效率(CR+PR)分別為94.7%和93.9%，近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻[31-33]報道的結(jié)果相似，可以認為HLA-A*02基因型表達尚不能成為預(yù)測近期療效的有效指標。

鼻咽癌經(jīng)過放療后預(yù)后較好。易俊林等[37]報道416例鼻咽癌患者5年OS、DFS、DMFS分別為82.1%、71.8%、84.5%；Su等[38]報道865例5年OS為83.0%，5年DFS為90.4%，5年DMFS為84.0%, 本研究兩組患者5年OS、DFS、DMFS分別為84.43%和76.53%、82.79%和90.18%、71.23%和85.90%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往的研究的結(jié)果接近。但從生存曲線的趨勢觀察HLA-A*02陽性組的OS、DMFS在36個月內(nèi)高于陰性組，但36個月后出現(xiàn)下降，分析原因發(fā)現(xiàn)，HLA-A*02陽性的患者中有3例在明確復(fù)發(fā)后放棄進一步治療，導(dǎo)致HLA-A*02陽性組總體生存率下降。在無瘤生存率的分析中由于觀察的終點為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，結(jié)果HLA-A*02陽性組略高于陰性組，但仍不能得出HLA-A*02等位基因表達的鼻咽癌患者預(yù)后優(yōu)于不表達患者的結(jié)論，綜合分析結(jié)果認為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者是否進一步治療可能是影響總生存率的因素。

綜上所述，雖然HLA-A*02被認為是與鼻咽癌發(fā)病呈正相關(guān)的因素之一，但在對HLA-A*02等位基因表達患者和不表達患者的各項臨床指標、近期療效、5年生存情況進行分析后沒有得出明顯的相關(guān)性，所以可以認為HLA-A*02等位基因尚不能作為預(yù)測新疆漢族鼻咽癌患者療效的單一指標，應(yīng)將其他基因分型和各項臨床因素進行綜合分析，擴大入組患者人數(shù)，從而尋找到預(yù)測療效的方案。

參考文獻：

[1]Curado MP, Edwards B, Shinhr R, et al . Cancer incidence in five continents[M]. Lyon: I ARC, 2007:443.

[2]Su M ,Liu M ,Tian DP,et al.Temporal trends of esophageal cancer during 1995-2004 in Nanao Island , an extremely high- risk area in China[J]. Eur J Epidemiol, 2007,22(1):43-48.

[3]Guo XC, Scott K, Liu Y, et al. Genetic factors leading to chronic Epstein-Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma in south east china: study design,methods and feasibility[J]. Hum Genomics, 2006,2:365-375.

[4]Tang M,Lautenberger JA,Gao X,et al.The principal genetic determinants for nasopharyngeal carcinoma in china involve HLA class I antigen recognition groove[J].PLoS Genetics, 2012,8(11):e1003103.

[5]Hei AL, Li W, Deng ZH ,et al.Analysis of high-resolution HLA-A, -B, -Cw, -DRB1, and -DQB1 alleles and haplotypes in 718 Chinese marrowdonors based on donor-recipient confirmatory typings[J].Int J Immunogenet, 2009，36(5):275-282.

[6]Dunne C, Crowley J, Hagan R,et al.HLA-A, B, Cw, DRB1, DQB1 and DPB1 alleles and haplotypes in the genetically homogenous Irish population[J].Int J Immunogenet,2008,35(4-5):295-302.

[7]Vojvodi S, Ademovi-Sazdani D. HLA class I and class II polymorphism in the population of vojvodina, serbia[J].Coll Antropol, 2012，36(4):1379-1384.

[8]Tyler EM,Jungbluth AA,Gnjatic S,et al.Cancer-testis antigen 7 expression and immune responses following allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma[J].Cancer Immunol Res,2014，2(6):547-558.

[9]Turcotte S, Katz SC, Shia J, et al.Tumor MHC class I expression improves the prognostic value of T-cell density in resected colorectal liver metastases[J].Cancer Immunol Res,2014,2(6):530-537.

[10]Yang L, Wang LJ, Shi GL, et al.Analysis of HLA-A, HLA-B and HLA-DRB1 alleles in chinese patients with lung cancer[J].Genet Mol Res,2010, 9(2):750-755.

[11]GoldSmith DB,West TM, Morton R.HLA associations with a nasopharyngeal carcinoma in southern chinese: a mata analysis [J].Clin Otolaryngol Allied Sci,2002,27(1):61-67.

[12]Xin Li,Ross Fasano,Ena Wang,et al. HLA associations with nsapharyngeal carcinoma[J].Curr Mol Med,2009,9(6):751-765.

[13]Provenzano M,Selleri S,Jin P,et al.Comprehensive epitope mapping of the Epstein-Barr virus latent membrane protein-2 in normal,non tumor-bearing indibiduals[J].Cancer Immunol Immunother,2007,56(7):1047-1063.

[14]Tang M,Zeng Y, Poisson A,et al.Haplotype-dependent HLA sussceptibility to nasopharyngeal carcinoma in a Southern Chinese population[J].Genes Immunol,2010,11(4):334-342.

[15]盧亮,鄧志輝,高素青,等.廣東籍鼻咽癌患者與HLA等位基因相關(guān)性研究[J].國際輸血及血液學(xué)雜志, 2010,33(6):499-503.

[16]Yu KJ,Gao X,Chen CJ,et al.Association of human leukocyte antigens with nasopharungeal carcinoma in high-risk multiplex families in Taiwan[J].Hum Immunol,2009,70(11):910-914.

[17]Bei JX,Li Y,Jia WH,et al.A genome-wide association study of nasopharyngeal carcinoma identifies three new susceptibility loci[J].Nat Genet,2010,42(7):596-603.

[18]Wang J, Shi M, Hsia Y,et al. Failure patterns and survival in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulatedradiation in northwest china: a pilot study[J].Radiat Oncol ,2012,7(2):1-7.

[19]鄧偉,黃天壬,陳萬青,等.中國2003-2007年鼻咽癌發(fā)病與死亡分析[J].癌癥,2012, 32 (3):189-193.

[20]Simons MJ, Day NE, Wee GB, et al. Nasopharyngeal carcinoma V:immunogenetic studies of southeast asian ethnic groups with high and low risk for the tumor[J].Cancer Res,1974,35(5):1192-1195.

[21]Middleton D, Menchaca L, Rood H, e t al. New allele frequency database[J]. Tissue Antigens, 2003, 61(5):403-407.

[22]Wang R, Hu Y, Yindom LM, et al. Association analysis between HLA-A, -B, -C, -DRB1, and -DQB1 with nasopharyngeal carcinoma among a Han population in northwestern china[J].Hum Immunol, 2014,75(3):197-202.

[23]Shi L,Yao YF,Shi L,et al.HLA allele and halotypes distribution in dai population in yunnan province,southwest china[J].Tissue Antigens,2010,75(2):159-165.

[24]Chen S,Hong W,Shao H,et al.Allelic distribution of HLA classⅠgenes in the tibetan ethnic population of china[J].Int J Immunogenet,2006,33(6):439-445.

[25]Hong W,Chen S,Shao H,et al.HLA classⅠpolymorphism in mongolian and hui ethnic groups from northern china[J].Hum Immumol,2007,68(5):439-448.

[26]Wen SH,Lai MJ,Yang KL,et al.Human leukocyte antigen-A,B,and-DRB1 haplotypes of cord blood units in the Tzu Chi Taiwan Cord Blood Bank[J].Hum Immumol,2008,69(7):430-436.

[27]Shen CMI, Zhu BF, Deng YJ,et al. Allele polymorphism and haplotype diversity of HLA-A, -B and -DRB1 loci in sequence-based typing for Chinese Uyghur ethnic group[J].PLoS One,2010,5(11):e13458.

[28]Huh JYI, Yi DY, Eo SH,et al.HLA-A, -B and -DRB1 polymorphism in Koreans defined by sequence-based typing of 4128 cord blood units[J].Int J Immunogenet, 2013,40(6):515-523.

[29]湯敏中,李軍,蔡永林,等.鼻咽癌高發(fā)區(qū)非癌人群HLA-A*02分子多態(tài)性分布[J].中國輸血雜志,2013,26(4):320-323.

[30]程良紅,金士正,高素青,等.中國南北方漢族人群HLA-A*02等位基因的分布差異[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2005,25(3):321-324.

[31]趙充,肖巍巍,韓非,等.419例鼻咽癌患者調(diào)強放療療效和影響[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19(3):191-196.

[32]韓露,林少俊,潘建基,等. 305鼻咽癌調(diào)強放療預(yù)后因素分析[J].癌癥,2010, 29(2):153-158.

[33]周彬,石梅,王建華,等. 中國西北地區(qū)133例鼻咽癌調(diào)強放療的預(yù)后分析[J]. 中華腫瘤放射性雜志,2011,20(5):374-378.

[34]Ji X, Xie C, Hu D,et al.Survival benefit of adding chemotherapy to intensity modulated radiation in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].PLoS One, 2013,8(2):e56208.

[35]Zhang HB, Lu X, Huang SM,et al.Superficial parotid lobe-sparing delineation approach: a better method of dose optimization to protect the parotid gland in intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Curr Oncol,2013,6(20):577-584.

[36]Sun X,Su S, Chen C,et al.Long-term outcomes of intensity-modulated radiotherapy for 868 patients with nasopharyngeal carcinoma: ananalysis of survival and treatment toxicities[J].Radiother Oncol,2014,110(3):398-403.

[37]易俊林,高黎,黃曉東,等.416例鼻咽癌調(diào)強放療遠期生存與影響因素分期[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2012,21(3):196-200.

[38]Su SF, Han F, Zhao C,et al.Treatment outcomes for different subgroups of nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiation therapy[J].Chin J Cancer,2011,30(8):565-573.

(本文編輯周芳)