莫西沙星三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

莫西沙星三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

周本剛1,2,3，肖政2,3，汪成瓊2,3，劉梅1，陳銀1，陳安海1

(1遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003；2遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院遵義醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心;3循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心遵義醫(yī)學(xué)院分中心)

摘要：目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)莫西沙星三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌(Hp)感染的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane Central Register of Controlled Trials、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)關(guān)于莫西沙星三聯(lián)療法治療Hp感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2015年5月。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料、評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入7篇文獻(xiàn)，共593例患者，其中觀察組(采用以莫西沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法)297例、對(duì)照組(采用以克拉霉素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法)296例。觀察組Hp根除率為88.9%，對(duì)照組Hp根除率為71.39%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI為1.15~1.35，P<0.000 01)。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(RR=0.56，95%CI為0.36~0.89，P=0.01)。本Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。結(jié)論 莫西沙星三聯(lián)療法治療Hp感染Hp根除率較高，總不良反應(yīng)發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法低。

關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌感染；莫西沙星；克拉霉素；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.39.007

中圖分類號(hào)：R573文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

基金項(xiàng)目：貴州省科技廳社會(huì)發(fā)展攻關(guān)基金資助項(xiàng)目(SY20113056)。

作者簡介：第一周本剛(1989-)，男，在讀碩士，研究方向?yàn)橄到y(tǒng)疾病的循證轉(zhuǎn)化。E-mail：240661084@qq.com

作者簡介：通信陳安海(1963-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橛拈T螺桿菌感染與胃腸疾病。E-mail： 490027214@qq.com

收稿日期：(2015-07-24)

Efficacy and safety of Moxifloxacin-based triple therapy for eradication

of Helicobacter pylori infection: A systematic review

ZHOUBen-gang1,XIAOZheng,WANGCheng-qiong,LIUMei,CHENYin,CHENAn-hai

(1AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China)

Abstract:Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Moxifloxacin-based triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori (Hp). Methods CBM, CNKI, WanFang Data, VIP Data, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PubMed and Embase database were electronically searched from inception to May 2015 for all the relevant randomized controlled trials (RCTs) of Moxifloxacin-based triple therapy for the eradication of Hp. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the risk of bias of included studies. Then meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. ResultsA total of 7 RCTs of 593 patients, including 297 patients in the Moxifloxacin-based triple therapy (observation group) and 296 patients in the Clarithromycin-based standard triple therapy (control group) were included. The results of meta-analysis showed that: the Hp eradication rates of the observation group and control group were 88.9%and 71.39%, respectively (RR=1.25, 95%CI：1.15-1.35, P<0.00 001). Compared with the control group, the incidence of total adverse reaction of the observation group was lower (RR=0.56, 95%CI：0.36-0.89, P=0.01). The results of our meta-analysis were stable. There was no evidence of substantial publication bias of the included studies. Conclusion Moxifloxacin-based triple therapy had high Hp eradication rate and low adverse reaction rate for Hp infection as compared with Clarithromycin-based standard triple therapy.

Key words: helicobacter pylori infection; moxifloxacin; clarithromycin; meta-analysis; systematic review

幽門螺桿菌(Hp)感染與慢性胃炎、消化道潰瘍、胃癌等上消化道疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1，2]。根除Hp是治療Hp相關(guān)性疾病的重要方法。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法即克拉霉素三聯(lián)療法曾是推薦的根除Hp的一線治療方案[2，3]。近年來，Hp對(duì)抗生素的耐藥率上升[3]，選擇新的抗Hp藥物以提高Hp根除率意義重大。莫西沙星是一種新型氟喹諾酮類藥物，主要應(yīng)用于呼吸道、泌尿道感染。國內(nèi)曾有Meta分析[4]報(bào)道莫西沙星三聯(lián)療法可獲得較高的Hp根除率，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但未報(bào)道其安全性。為此，本研究收集我國近年發(fā)表的關(guān)于莫西沙星三聯(lián)療法治療Hp感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)并比較莫西沙星三聯(lián)療法與克拉霉素三聯(lián)療法治療Hp感染的有效性和安全性，以期為臨床合理選擇Hp根除方案提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP Database)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)關(guān)于莫西沙星三聯(lián)療法治療Hp感染的RCTs。主要中文檢索詞：幽門螺桿菌、莫西沙星、克拉霉素、克紅霉素、甲紅霉素；英文檢索詞：Helicobacter pylori、Hp、H.pylori、Campylobacter pyloridis、moxifloxacin、Avelox、Clarithromycin、Biaxin、Claricid、Klaricid、China、Chinese。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，采取主題詞與自由詞檢索相結(jié)合的方式，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再檢索，檢索時(shí)間均從建庫至2015年5月，無語種限制。本研究不包括灰色文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計(jì)類型：RCTs，無論是否采用盲法，文種不限；②研究對(duì)象：國內(nèi)患者，年齡>18歲，經(jīng)尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)、尿素酶試驗(yàn)(RUT)、Hp培養(yǎng)及組織病理檢查、大便抗原檢查等1項(xiàng)或多項(xiàng)檢查為Hp感染陽性且未接受過抗Hp根除治療；③干預(yù)措施：觀察組采用以莫西沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，對(duì)照組采用以克拉霉素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法[3]，兩組所用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)及另一種抗菌藥物的種類、劑型、用量和療程必須保持一致；④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為Hp根除率(至少停藥4周復(fù)查UBT、RUT或其他公認(rèn)診斷方法，陰性為Hp根除)，次要指標(biāo)為治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象有合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等疾病或?qū)Π⒛髁诌^敏者；②初次治療失敗的研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、會(huì)議摘要、綜述、非RCTs。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)。資料提取內(nèi)容包括發(fā)表地區(qū)及時(shí)間、研究對(duì)象的基線資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。資料提取完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，篩選與評(píng)價(jià)有爭議時(shí)通過與第三方討論解決。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0中針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.3軟件及STATA11.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型(FEM)進(jìn)行分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，在排除明顯的臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)進(jìn)行合并分析，有臨床異質(zhì)性者采用亞組分析或敏感性分析，或只進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖、Begg秩相關(guān)法和Egger線性回歸分析評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本情況共納入7篇文獻(xiàn)[6~12]，研究對(duì)象593例，其中觀察組297例、對(duì)照組296例。7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了Hp根除率，6篇[6~11]報(bào)道了總不良反應(yīng)發(fā)生率。納入研究基本情況見表1。

表1　納入文獻(xiàn)基本情況

注：E為埃索美拉唑；O為奧美拉唑；R為雷貝拉唑；A為阿莫西林；C為克拉霉素；M為莫西沙星；T為替硝唑。

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)7項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”字樣，但未提及隨機(jī)方法。所有研究分配隱藏及盲法均為“不清楚”。2項(xiàng)研究[6,10]有患者中途退出和失訪情況。所有研究均未選擇性報(bào)告結(jié)果，其他偏倚來源均不清楚。納入研究整體質(zhì)量不高，存在隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法等描述不足。詳見表2。

表2　納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1Hp的根除率按意向治療性分析(ITT)分析處理數(shù)據(jù)，觀察組Hp根除率為88.9%(264/297)，對(duì)照組Hp根除率為71.39%(211/296)，納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(I2=39%，P=0.13)，采用FEM，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI為1.15~1.35，P<0.000 01)。

2.3.2總不良反應(yīng)發(fā)生率納入的6項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.52)，采用FEM，按ITT分析處理數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.56，95%CI為0.36~0.89，P=0.01)。

2.3.3敏感性分析剔除樣本量小于50的研究[6]進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果改變不明顯(見表3)。針對(duì)Hp的根除率，采用排除某項(xiàng)研究后進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與總結(jié)果相比，結(jié)果改變不明顯，說明本Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

表3　納入研究敏感性分析結(jié)果

2.3.4發(fā)表偏倚對(duì)Hp根除率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，觀察漏斗圖呈現(xiàn)對(duì)稱，采用Begg秩相關(guān)法(Z=0.45，P=0.652)及Egger線性回歸分析(t=1.38，P=0.226)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量檢測(cè)，均顯示無明顯的發(fā)表偏倚。

3討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球有超過50%的人群感染Hp，發(fā)展中國家的Hp感染率為70%~90%[13]。PPI聯(lián)合多種抗生素是根除Hp的主要方案。然而，隨著Hp耐藥菌株的出現(xiàn)及抗生素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，Hp的根除難度越來越大，有相當(dāng)數(shù)量的Hp感染者在接受克拉霉素三聯(lián)療法過程中發(fā)生不良反應(yīng)，甚至被迫終止治療[14]。2007年我國《第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識(shí)報(bào)告》[15]提出可使用氟喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星)作為克拉霉素的替代藥物，然而由于我國氟喹諾酮類藥物耐藥率高，左氧氟沙星的耐藥率已接近或超過克拉霉素，臨床應(yīng)用效果并不理想[3]。莫西沙星為新型氟喹諾酮類藥物，通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ活性干擾細(xì)菌DNA合成[6]。國外研究[16，17]表明，對(duì)克拉霉素耐藥者應(yīng)用莫西沙星作為初次治療方案或補(bǔ)救治療方案均可取得較好療效；也有學(xué)者[18，19]認(rèn)為含莫西沙星的三聯(lián)療法在Hp根除率、患者依從性方面與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法無顯著性差異。

本研究納入了7項(xiàng)RCT，其中觀察組采用以莫西沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，對(duì)照組采用以克拉霉素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，Meta分析結(jié)果顯示，莫西沙星三聯(lián)療法較克拉霉素三聯(lián)療法能有效提高Hp根除率，這與黃偉平等[4]及Yuan等[20]的研究結(jié)果一致。在總不良反應(yīng)率方面，莫西沙星三聯(lián)療法的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于克拉霉素三聯(lián)療法組，而Yuan等[20]的Meta分析結(jié)果顯示兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析差異產(chǎn)生的原因可能是本Meta分析納入的研究對(duì)象均為國內(nèi)患者，且專一地評(píng)價(jià)了莫西沙星三聯(lián)療法與克拉霉素三聯(lián)療法的有效性和安全性。本Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定，無明顯發(fā)表偏倚，但由于納入文獻(xiàn)小于10篇，且未檢索灰色文獻(xiàn)，發(fā)表偏倚檢測(cè)的可信度受限。由于納入的各研究間臨床同質(zhì)性較高，且異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故未進(jìn)一步行亞組分析。

本研究還存在以下局限性：①納入研究的質(zhì)量總體較差，各研究均存在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏及盲法不清楚，在一定程度上降低了結(jié)果的可靠性；②各研究的Hp檢測(cè)方法不盡一致，可能對(duì)結(jié)果有一定影響；③部分研究未能詳細(xì)描述用藥過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此未能分析何種不良反應(yīng)降低更明顯；④納入研究的數(shù)量和樣本量較少，可能影響結(jié)果的可信性。

盡管如此，根據(jù)當(dāng)前結(jié)果，我們?nèi)哉J(rèn)為莫西沙星三聯(lián)療法較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法Hp根除率更高，總不良反應(yīng)發(fā)生率較低。對(duì)于克拉霉素耐藥的患者，建議可選擇莫西沙星取代克拉霉素作為一線治療藥物。由于受納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，莫西沙星三聯(lián)療法治療Hp感染的有效性及安全性仍有待大樣本、高質(zhì)量的RCT予以驗(yàn)證。

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