esRAGE與早期非糖尿病慢性腎臟病患者左心室肥厚的相關性研究

esRAGE與早期非糖尿病慢性腎臟病患者左心室肥厚的相關性研究

李玲玲1， 芝敏2， 張蕾2， 張鵬2

(新疆醫科大學第五附屬醫院1超聲診斷科，2腎病科， 烏魯木齊830011)

摘要：目的探討血清內源性可溶性終末糖基化產物受體(esRAGE)水平與早期非糖尿病慢性腎臟病(CKD)患者左心室肥厚(LVH)的關系。方法選擇2012年12月-2013年7月于新疆醫科大學第五附屬醫院腎病科住院與門診就診的CKD 1～3期患者70例為CKD組，并選取同期健康體檢者50例為對照組，根據心臟彩超結果計算所得左室質量指數(LVMI)，將患者分為慢性腎臟病伴左室肥厚組(CKD-LVH組)與慢性腎臟病非左室肥厚組(CKD-NLVH組)，采用酶聯免疫吸附法測定血清esRAGE水平，分析esRAGE水平與慢性腎衰竭患者左心室肥厚的相關性。結果CKD 組收縮壓、LVMI、血糖、血磷、血清esRAGE水平均高于對照組(P<0.05)，而血紅蛋白、肌酐、GFR水平均低于對照組(P<0.05)。CKD-LVH 組esRAGE為(0.70±0.31) ng/mL,明顯低于CKD-NLVH組的(1.40±0.99) ng/mL (P<0.05)。CKD組esRAGE水平與左室質量指數(LVMI)呈負相關(r=-0.362， P<0.05)，Logistic回歸分析顯示esRAGE與早期CKD患者左心室肥厚具有相關性[OR=0.18,95%CI(0.04~0.82),P<0.05]。結論esRAGE在CKD早期即可增高，其水平與LVMI呈負相關， esRAGE水平的升高可能是CKD患者左心室肥厚的保護性因素。

關鍵詞:esRAGE； 慢性腎臟病； 左心室肥厚

中圖分類號：R54文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.05.018

[收稿日期：2014-09-22]

Correlation between endogenous secretory soluble form of advanced glycation

end products receptor and left ventricular hypertrophy in patients with early

chronic kidney disease

LI Lingling1， ZHI Min2， ZHANG Lei2， ZHANG Peng2

(1DepartmentofUltrasound,2DepartmentofNephrology，TheFifthAffiliatedHospitalof

XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo research the association of the level of endogenous secretory soluble form of advanced glycation end products receptor (esRAGE) with left ventricular hypertrophy in patients with early chronic kidney disease (CKD). MethodsBetween December 2012 and July 2013, 70 cases with early chronic kidney disease were divided into 2 groups： patients with left ventricular hypertrophy (CKD-LVH group) and patients without left ventricular hypertrophy (CKD-NLVH group). Meanwhile, 50 healthy subjects were as control group. all these patients were tested the level of esRAGE and creatinine. The cardiac lumen diameters were measured by echocardiography and left ventricular mass index(LVMI) was calculated. ResultsThe level of esRAGE in CKDgroup was significantly higher than that of control (P<0.05). Moreover, it in CKD-LVH group was lower than CKD-NLVH group. EsRAGE was related inversely with LVMI (P<0.05). ConclusionEsRAGE increased in patients with early chronic kidney disease. Maybe it can partly prevent chronic kidney disease patients from left ventricular hypertrophy.

Key words： esRAGE； chronic kidney disease； left ventricular hypertrophy

心血管疾病是慢性腎臟病的主要死因，而左室肥厚是慢性腎臟病患者最重要及常見的心血管結構改變，也是腎臟替代治療患者死亡率的預測指標。近年來的研究表明，慢性腎臟病患者體內終末糖基化產物蓄積，可激活終末糖基化產物(advanced glycosylation end products， AGEs)-終末糖基化產物受體(receptor of advanced glycosylation end products，RAGE)途徑，參與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者血管硬化的過程，而RAGE的剪接變體-內源性可溶性終末糖基化產物受體(endogenous secretory soluble form of advanced glycation end products receptor，esRAGE)可競爭性地結合AGEs，因此對此過程有保護作用。但此途徑是否也參與了慢性腎臟病患者的左心室重構， esRAGE是否對慢性腎臟病患者左心室肥厚(Left ventricular hypertrophy，LVH)也具有一定的保護作用，目前尚不清楚。因此，本研究采用酶聯免疫吸附法測定慢性腎臟病伴左室肥厚(CKD-LVH)與慢性腎臟病非左室肥厚(CKD-NLVH)患者血清esRAGE水平，初步探討esRAGE與早期非糖尿病慢性腎臟病患者左心室肥厚的關系。

1對象與方法

1.1研究對象選取2012年12月-2013年7月于新疆醫科大學第五附屬醫院腎病科住院及門診就診的CKD 1～3期早期慢性腎臟病患者70例為CKD 組，排除近1個月有感染征象、消化道出血、腫瘤、孕期、規律透析及急性腎衰竭。男性50例，女性20例，年齡45～70歲，平均年齡(56±10)歲。其中高血壓腎損害16例，慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病28例，多囊腎4例，梗阻性腎病2例。選取同期在我院體檢中心體檢的年齡、性別、BMI與CKD組相匹配的健康人50例為對照組。

1.2診斷標準慢性腎臟病的診斷標準參照2002年美國腎臟病基金會(NKF)組織編寫的《腎臟病/透析的臨床實踐指南》 (K/DOQI)[1]，左室肥厚的診斷標準參考2007年《ESH/ESC高血壓防治指南》[2]：男性左室質量指數(LVMI)>125 g/m2，女性LVMI>110 g/m2。

1.3方法

1.3.1主要材料和試劑esRAGE酶聯免疫試劑盒購自美國B-Bridge公司，腎功、離子試劑由新疆醫科大學第五附屬醫院檢驗科提供。

1.3.2esRAGE檢測清晨空腹抽取靜脈血3 mL，加入含EDTA的抗凝管，所有標本均復孔檢測。應用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，按試劑盒(美國B-Bridge公司)提供步驟操作，測定波長為450 nm時的吸光度值，根據標準曲線計算esRAGE濃度。

1.3.3心臟超聲檢查采用彩色多普勒診斷儀，所有患者及對照組使用GEVividPro由2名心臟彩超醫生行心臟彩超檢查，測量左室舒張末期左室內徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁的厚度(LVPW)，根據Devereux校正公式[2]計算左室質量指數(LVMI)：LVMI(g/m2)=LVW(g)/BSA；LVW(g)=0.8×1.04×[(LVDd+IVST+LVPW)3-LVDd3]+0.6，BSA(m2)=0.012 8×體質量(kg)+0.006 1×身高(cm)-0.153 9(BSA代表體表面積)。

1.4統計學處理所有數據采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料的兩組數據的統計分析使用獨立樣本的t檢驗。多組數據比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗。兩變量間的相關性分析采用Pearson′s法，左室肥厚的相關危險因素變量采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床和生化指標比較CKD組收縮壓、血糖、血磷、血清esRAGE水平均高于對照組(P<0.05)，CKD組LVMI明顯增高(P<0.05)，CKD組血紅蛋白、肌酐、腎小球濾過率(GFR)水平均低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2各組esRAGE水平比較及esRAGE與LVMI的相關性CKD-LVH組患者(40例)、CKD-NLVH組患者(30例)esRAGE水平均高于對照組，差異有統計學意義(F=16.382，P<0.001)；兩兩比較發現CKD-NLVH組esRAGE(1.40±0.99) ng/mL又明顯高于CKD-LVH組的(0.70±0.31) ng/ml。血清esRAGE與左室質量指數(LVMI)的相關性分析表明早期CKD患者血清esRAGE與LVMI呈負相關(r=-0.362，P<0.05)，見表2。

2.3CKD組LVH的Logistic回歸分析以CKD患者是否存在LVH為因變量，以年齡、收縮壓、糖尿病、血磷、血鈣、血紅蛋白、esRAGE為自變量，引入Logistic回歸模型。兩分類變量采用0、1賦值,結果顯示esRAGE與早期CKD患者的左心室肥厚具有相關性(P<0.05)，見表3。

表1　兩組臨床和生化指標比較( ± s)

表2　各組esRAGE水平比較(ng/mL, ± s)

注：與對照組比較, *P<0.05； 與CKD-LVH組比較， #P<0.05。

3討論

CKD患者AGEs排出減少，蓄積于體內，可激活AGE-RAGE途徑。RAGE是一種跨膜受體，包含細胞外、跨膜區、胞內區3個部分，其在人體內主要存在于內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞表面，可與包括AGEs在內的多種配體結合激活細胞內的氧化應激反應及某些信號通道，導致細胞或組織功能紊亂。

人類esRAGE是RAGE的內源性可溶性剪接變體，是由RAGE mRNA選擇性剪接產生的，在循環中表達豐富，其半衰期約22 h，由1個V型免疫球蛋白和2個C型免疫球蛋白樣區組成， V區是esRAGE與配體結合的關鍵部位，雖然esRAGE包含配體結合區，但由于缺乏跨膜區和胞內段，所以可與配體競爭性結合但不能將信號傳導至胞內，不能介導生物學效應，因此被認為可阻斷終末糖基化產物與RAGE的結合而阻斷其病理效應。Kalousova等[3]報道慢性腎衰竭患者血清中esRAGE明顯高于正常人群，且伴隨著腎功的惡化，esRAGE逐漸增高，這與本研究結果一致，具體的原因尚不完全清楚。Dalal等[4]的研究表明，即使在慢性腎衰竭患者中，esRAGE高水平者的死亡率也要低于低水平者。本研究認為esRAGE的增高對慢性腎衰竭患者也有一定的保護性作用。

左心室肥厚(LVH)是指心臟體積和長軸在收縮期或舒張期增大，可分為向心性肥厚與離心性肥厚。LVH是ESRD患者中最常見的心臟結構病變，在 CKD 1～3期患者中LVH患病率就已經超過50%，較普通人群明顯增高[5]。 本研究中CKD患者中左室肥厚患者占57%，與文獻[5]研究結果基本一致。CKD患者LVH的發生、發展受許多條件的影響，其中血流動力學變化是主要原因，促進其進一步發展的因素有高血壓、血紅蛋白不達標、水鈉潴留、透析不規律、白蛋白減低及營養不良等。此外，還有一些非典型的心血管因素如血管硬化、交感興奮、內皮功能差、炎癥反應存在、鈣磷代謝紊亂、甘油三酯代謝異常、RAAS系統被激活等[6-7]。近幾年的研究表明，晚期糖基化終產物受體與冠心病和左室肥厚的發病以及其恢復情況相關。無論在動物還是人群中的研究都已被證實：動脈斑塊表面的RAGE和炎性因子的表達共同增加證實RAGE可能啟動并加速了血管動脈粥樣硬化[8-10]。而sRAGE可減慢動脈硬化進展的速度，Lindsey等[11]對2 571例非糖尿病患者的研究發現低sRAGE與冠狀動脈的鈣化有關，因此認為其可能是動脈硬化的保護性因素，在糖尿病冠脈事件中同樣被發現存在低水平的sRAGE[12]。但關于esRAGE與CKD患者左室肥厚的關系目前尚不明確。

綜上，CKD非左室肥厚組esRAGE較左室肥厚組明顯增高，且esRAGE水平與LVMI呈負相關，提示esRAGE減低可能是CKD患者左室肥厚的危險因素之一，而高血清esRAGE則是早期CKD患者左心室肥厚的相關保護因子。這也許能解釋部分研究所顯示的高血清esRAGE的慢性腎衰竭患者死亡率低。但因本組樣本量有限，結果尚需大樣本的試驗結果進一步證實。

參考文獻:

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(本文編輯周芳)