維吾爾族和漢族前列腺癌患者內分泌治療敏感時間的相關因素分析

維吾爾族和漢族前列腺癌患者內分泌治療敏感時間的相關因素分析

孫濤， 拜合提亞·阿扎提， 哈木拉提·吐送， 王文光， 木拉提·熱夏提， 安恒慶， 王玉杰

(新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿中心， 烏魯木齊830054)

摘要：目的探討新疆地區維吾爾族與漢族前列腺癌患者內分泌治療敏感時間及其影響內分泌治療敏感時間的臨床因素，為新疆地區前列腺癌患者的個體化治療提供依據。方法將內分泌治療至進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的時間定義為內分泌治療敏感時間，回顧性分析111例單純內分泌治療的維吾爾族和漢族前列腺癌患者的臨床資料，建立Cox回歸模型，分析各臨床因素和內分泌治療敏感時間的相關關系。結果單因素分析顯示，民族(P=0.508)、年齡(P=0.099)、單純內分泌治療方式(P=0.399)與內分泌治療敏感時間無相關性。而初始PSA、臨床分期、Gleason評分、PSA最低值、骨轉移情況與內分泌治療敏感時間存在顯著相關關系(P<0.05)。多因素分析顯示，僅臨床分期(P=0.000)和最低PSA值(P=0.000)是前列腺癌患者內分泌治療敏感時間的主要影響因素。臨床分期越高，內分泌治療后越早出現CRPC。內分泌治療后PSA能降至0.2 ng/mL及以下的患者較晚發展為CRPC。結論新疆地區維吾爾族與漢族前列腺癌患者內分泌治療敏感時間無差異，而臨床分期與PSA最低值是前列腺癌內分泌治療敏感時間的獨立危險因素。

關鍵詞：前列腺癌； 內分泌治療； 民族

中圖分類號：R737.25文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.05.002

[收稿日期：2015-02-28]

基金項目：國家自然科學基金(81060210); 新疆維吾爾自治區自然科學基金重大項目(2013211A101); 新疆醫科大學校級科研項目( 2012YFY28)

作者簡介：夏韓(1987-),男，在讀碩士，研究方向：泌尿系腫瘤。

Analysis of correlation factors on the sensitive time of endocrine therapy for

Uygur and Han patients with prostate cancer

SUN Tao， Baihetiya Azhati， Hamulati Tusong， WANG Wenguang， Mulati Rexiat， AN Hengqing， WANG Yujie

(DepartmentofUrology，TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，

Urumqi830054，China)

Absract： ObjectiveTo explore the sensitive time of endocrine therapy between Xinjiang Uygur and Han patients with prostate cancer and the clinical factors that influence the sensitive time of endocrine therapy， so as to provide the basis of individualized treatment for patients with prostate cancer in the xinjiang region. MethodsWe defined the time from the beginning of endocrine therapy to developing as castration resistant prostate cancer (CRPC) as the sensitive time of endocrine therapy, in this study, we retrospectively analyzed the clinical data of 111 Uygur and Han patients with prostate cancer who had received endocrine therapy alone, set up the Cox regression model, and analyzed the relationship between various clinical factors and the sensitive time of endocrine therapy. ResultsUnivariate regression analysis revealed that the nation (P=0.508), age (P=0.099), method of endocrine therapy alone (P=0.399) had no correlation with the sensitive time of endocrine therapy, initial PSA value, clinical stage, Gleason score, nadir PSA value and bone metastases which existed significant correlation (P<0.05) with the sensitive time of endocrine therapy. Multivariate regression analysis revealed that only clinical stage (P=0.000) and nadir PSA value (P=0.000) were the main influencing factors for the sensitive time of endocrine therapy in patients with prostate cancer. Highor clinical stage lead to earlier CRPC appearance after endocrine theraphy. The patients with prostate cancer conld later grow into CRPC when their RSA value dropped to less than or equal to 0.2 ng/mL after endocrine therapy. ConclusionThere is no difference between Uygur and Han patients with prostate cancer in Xinjiang in regand to the sensitive time of evdocrine therapy, but clinical stage and nadir PSA value are independent risk factors for the sensitive time of endocrine therapy in patients with prostate cancer.

Key words：prostate cancer；endocrine therapy； ethnic groups

最新統計顯示前列腺癌(prostate cancer, PCa)發病率位居于全球男性惡性腫瘤的第2位，死亡人數位居第8位[1]。臨床上大部分的PCa患者確診時已為晚期，通常采用雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)，治療初期有效，最終都會進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，但其發生抵抗或臨床進展的速度大相徑庭。國內對于PCa內分泌治療至進展為CRPC時間的臨床研究集中于漢族人群，尚無納入種族的相關研究。本研究回顧性分析單純內分泌治療的維吾爾族(維族)、漢族PCa患者的臨床資料，利用Cox回歸模型進行統計學分析，觀察維、漢族PCa內分泌治療敏感時間的差異，探討影響內分泌治療敏感時間的臨床因素，為新疆地區PCa患者的個體化治療提供依據。

1資料和方法

1.1研究對象選擇新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿中心2007年1月-2014年10月經前列腺穿刺活檢后病理確診為PCa并行內分泌治療的患者共111例，回顧病例資料獲取臨床因素：民族：(1)漢族87例，維吾爾族24例；(2)年齡：52～88歲，其中≤70歲41例，>70歲70例；(3)初始PSA：1.01～438.2 ng/mL，其中≤20 ng/mL 17例，20～100 ng/mL 66例，≥100 ng/mL28例；(4)臨床分期：T2期19例，T3期32例，T4期60例；(5)Gleason評分：5～10分，其中≤7分56例，≥8分55例；(6)治療期間PSA最低值：0～48.16 ng/mL，其中≤0．2 ng/mL61例，>0．2 ng/mL50例；(7)骨轉移情況：無骨轉移65例，有骨轉移46例；(8)單純內分泌治療方式：藥物去勢+抗雄激素藥物71例，手術去勢+抗雄激素藥物40例；內分泌治療開始至進展為CRPC的時間：8～61個月。研究起點為患者確診1 w內開始接受內分泌治療的時間，研究終點為患者診斷為CRPC的時間。將內分泌治療開始至進展為CRPC的時間定義為內分泌治療敏感時間。臨床分期采用2002年AJCC分期系統，依據內分泌治療前的磁共振成像(MRI)、全身核素骨顯像(ECT)、X線進行綜合分期。病理分級采用Gleason分級系統。

1.2治療方法對于全身晚期PCa均首選內分泌治療，局部晚期及部分早期高危患者因拒絕其他治療(如根治性手術、近距離放療、外放射治療)而選擇內分泌治療。內分泌治療選擇雄激素剝奪治療(ADT)，即去勢加抗雄激素藥物治療。去勢治療為手術去勢或藥物去勢，即切除雙側睪丸或每28天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，治療后達到去勢水平。抗雄激素藥物為非類固醇類藥物比卡魯胺(50 mg，qd)或氟他胺(250 mg，tid)。

1.3隨訪接受內分泌治療的所有患者每1～3個月復查一次PSA，PSA值穩定后每3～6個月復查一次。若患者出現PSA持續升高或骨痛時，行骨ECT，如疾病進展則縮短隨訪時間。定期隨訪血常規及生化指標，因其他系統重大疾病無法耐受內分泌治療或內分泌治療出現嚴重不良反應的患者、病程中采用間歇內分泌治療的患者被排除本研究。本研究的終點為CRPC，根據2014版歐洲泌尿外科學會(EUA)PCa診療指南，診斷CRPC應具備以下條件：(1)血清睪酮達去勢水平(<1.7 nmol/L)；(2)間隔1 w，連續3次PSA升高，較最低值升高50%以上。(3)連續激素治療后PSA仍升高；(4)發生骨或軟組織病灶進展。

1.4統計學處理運用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。建立Cox回歸模型，先進行單因素分析內分泌治療激素敏感時間與各臨床因素的相關關系，選取有顯著統計學意義的進入多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1單因素分析結果分別將各臨床因素與內分泌治療敏感時間進行Cox回歸分析得出：民族(P=0.508)、年齡(P=0.099)、單純內分泌治療方式(P=0.399)3個臨床因素與內分泌治療敏感時間無相關性。而初始PSA(P=0.000)、臨床分期(P=0.000)、Gleason評分(P=0.001)、PSA最低值(P=0.000)、骨轉移情況(P=0.001)5個臨床因素與內分泌治療敏感時間存在顯著相關關系(表1)。

表1　單因素Cox回歸分析結果(月, ±s)

2.2多因素分析結果將單因素分析中有統計學意義的5項臨床因素納入Cox回歸模型進行綜合分析，選擇向前逐步回歸法，最終分析結果：臨床分期(P=0.000)和最低PSA值(P=0.000)是PCa患者內分泌治療敏感時間的主要影響因素。而初始PSA、Gleason評分、骨轉移情況在多因素分析中失去統計學意義(表2)。

表2　多因素Cox回歸分析結果

3討論

隨著我國人口的老齡化的逐年加劇，PCa的發病率和死亡率逐年上升。根據國家癌癥中心的最新數據，PCa自2008年起成為我國泌尿系統中發病率最高的腫瘤[2-3]。目前PCa的主要治療方法包括手術治療、放射治療、化療、內分泌治療等。選擇何種治療方法主要取決于PCa患者的前列腺特異抗原(PSA)水平、臨床分期和Gleason評分等因素，然而不同治療方法都有各自的適應證，選擇時應權衡治療目標和治療風險。對于局部晚期和轉移性PCa患者，由于內分泌治療后臨床癥狀及生化指標得到明顯改善或緩解，而接受內分泌治療[4]。除此之外，大部分早期PCa患者因傳統觀念而無法接受或因全身情況而無法耐受手術和放射治療，常選擇內分泌治療。

PCa的高度異質性導致腫瘤對內分泌治療的反應存在明顯的個體差異，內分泌治療經過中位時間14～30個月后[5]，大多進展為CRPC，此類患者生存期明顯縮短，即使在連續雄激素剝奪治療(ADT)下仍然出現骨或軟組織轉移,并最終導致患者死亡。若能準確預測內分泌治療后CRPC的出現時間則有助于治療策略的制訂及臨床研究的優化。因此，在接受內分泌治療之前，有必要先評估預測患者對內分泌治療的敏感性，對于一些內分泌治療后較早發生去勢抵抗的患者，可以選擇性地在內分泌治療的基礎之上輔助放化療或者其他生物靶向治療，從而提高前列腺癌患者的生存質量和生存期。

目前國內外有關PCa內分泌治療敏感時間的相關因素包括年齡、體能狀況、治療前后PSA、PSA動力學、臨床分期、Gleason評分、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白等[6-9]。但不同預測模型對于相關因素的預測能力仍然有爭議。本研究單因素分析結果顯示初始PSA、臨床分期、Gleason評分、最低PSA、骨轉移情況與內分泌治療敏感時間具有相關性(P<0.05)。運用Cox回歸模型多因素分析結果表明，臨床分期和治療期間最低PSA值是影響PCa患者內分泌治療敏感時間的獨立危險因素，而初始PSA、Gleason評分、骨轉移情況在多因素分析中無統計學意義。

有關研究顯示PCa發病與疾病進展具有明顯的區域和種族差異[2-3,10-11]，但尚無報道種族對PCa內分泌治療敏感時間有影響。Michael等[12]對179例晚期PCa患者內分泌治療的非洲裔美國人(53例)和白人(126例)研究顯示，種族對內分泌治療后雄激素非依賴(AIPC)的發生無預測效力(P>0.05)。本研究分析了新疆地區維吾爾族與漢族PCa患者內分泌治療敏感時間的相關性，結果差異無統計學意義(P=0.276)。盡管2項研究選擇的研究對象所在區域及種族不同，結果相同，但仍不能完全表明種族對內分泌治療進展至CRPC的時間無影響，目前尚缺乏多中心、大樣本的資料進行分析，以指導臨床個體化治療。

熊大林等[13]報道臨床分期是PCa患者內分泌治療后1 a內進展為CRPC的獨立危險因素，1 a內進展為CRPC的患者中，T4期相對于T3期的危險度為3.12(95% CI：1.234～7.897)，T4期相對于T2期的危險度為7.94(95% CI：2.287～27.897)。本研究多因素分析顯示臨床分期是內分泌治療敏感時間的重要影響因素。臨床分期越高，對內分泌治療敏感時間的影響越大，內分泌治療后越早出現CRPC。臨床分期每增加1個單位，內分泌治療后進展為CRPC的風險將增加為原來的2.956倍。2項研究預測結果一致。由于本研究分析的是內分泌治療進展為CRPC的自然病程，入組PCa患者的內分泌治療敏感時間為8～61個月，而文獻[13]報道的觀察時間限定為1年，所以本研究內分泌治療后進展為CRPC的風險較文獻[13]報道低。

PCa內分泌治療前的初始PSA及治療期間的最低PSA值被廣泛用于預測治療效果，但目前尚無明確公認的預后指標。內分泌治療后最低PSA值常被用于預測內分泌治療敏感時間。Keto等[14]研究認為初始PSA和最低PSA值是PCa內分泌治療后進展為CRPC的獨立危險因素，PSA最低值對發生CRPC的風險預測為中等強度(HR：2.32，P<0.001)。與PSA為0 ng/mL組相比，PSA>0.2 ng/mL組 (HR: 44.42;P<0.001) 或PSA 0.01～0.2 ng/mL組(HR: 5.14;P<0.001) 更早進展為CRPC。Takeshi等[8]對184例接受連續雄激素剝奪治療(ADT)的PCa患者的研究發現，無論治療前是否發生骨轉移，治療期間最低PSA值(>0.2 ng/mL組，≤0.2 ng/mL組)都是無進展生存時間的獨立預后因子。而本研究最低PSA值分組及研究結果與上述報道的結果一致，多因素分析提示PSA最低值≤0.2 ng/mL組較PSA最低值>0.2 ng/mL組的患者更晚進展到CRPC。因此，PSA最低值是內分泌治療進展為CRPC的獨立預后因子。

本研究為單中心、無對照的研究，只分析了PCa患者單純連續性內分泌治療敏感時間的相關臨床因素，未進一步比較其他內分泌治療方案對激素敏感時間的影響，如間歇性內分泌治療。但楊春等[15]研究顯示，間歇性內分泌治療老年晚期PCa可明顯推遲雄性激素非依賴時間，患者的生存質量得到提高，經濟負擔減輕，不良反應發生減少。有關內分泌治療的方式的最優選擇尚存在爭議，需結合患者對治療的反應和臨床經驗決定，有待進一步的臨床觀察評判。

綜上所述，本研究認為新疆地區維吾爾族和漢族PCa患者內分泌治療敏感時間無差異，臨床分期和PSA最低值是PCa內分泌治療敏感時間的獨立預后因子。臨床分期越高，內分泌治療后越早出現CRPC，內分泌治療后PSA能降至0.2 ng/mL及以下的患者較晚發展為CRPC。

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(本文編輯張巧蓮)

通信作者：王玉杰，男，教授，主任醫師，博生生導師，研究方向：泌尿系腫瘤，E-mail:wangyj-mr@vip.sina.com。