中醫藥治療冠心病心律失常患者隨訪期間終點事件發生情況的隊列研究 ※

中醫藥治療冠心病心律失常患者隨訪期間終點事件發生情況的隊列研究※

鄭文光戴國華△韓芬趙晨

(山東中醫藥大學2012級碩士研究生，山東濟南250014)

【摘要】目的隨訪中醫藥治療冠心病心律失常出院患者的終點事件發生情況，分析其與中醫藥治療的相關性。方法采用隊列研究設計，選擇山東中醫藥大學附屬醫院2008-01-01—2013-12-31收治的冠心病心律失常患者，定義應用口服中成藥或中藥湯劑≥28 d為暴露組，電話隨訪出院后口服中成藥及中藥湯劑應用情況和終點事件發生情況，并采用多因素Logistic回歸分析中醫藥治療與終點事件的相關性。結果研究納入386例冠心病心律失常患者，完成隨訪313例，失訪率18.91%。暴露組194例，非暴露組119例。發生終點事件依次為心血管病再入院123例、急性心力衰竭36例、腦卒中31例、全因死亡16例、心肌梗死13例等；隨訪時間≥6個月階段顯示應用中醫藥能減少心血管病再入院、急性心力衰竭及腦卒中的風險。心血管病再入院、腦卒中事件的發生與中醫藥治療強度構成相關。結論冠心病心律失常患者出院后終點事件主要為全因死亡、心血管病再入院、急性心力衰竭、腦卒中等，長期應用中醫藥可減少隨訪期間心血管病再入院、腦卒中事件的發生。

【關鍵詞】冠心病；心律失常，心性；中藥治療；隨訪研究

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2015.05.009

【中圖分類號】R289.61；R541.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-2619(2015)05-0669-05

通訊作者：△山東中醫藥大學附屬醫院心內科，山東濟南250011

作者簡介：鄭文光(1988—)，男，碩士研究生在讀，學士。研究方向：心系疾病的臨床和循證醫學研究。

Abstract【】ObjectiveTo follow up the happenings of outcome event of traditional Chinese medicine (TCM) on discharged coronary heart disease patients with arrhythmia，and to analyze the correlation between TCM and outcome event.MethodsUsing cohort study design，coronary heart disease patients with arrhythmia admitted to Shandong traditional Chinese medicine university from January 1,2008 to December 31, 2013 were selected.Patients who received oral Chinese patent medicines or Chinese decoction over 28 days were defined as exposed group.The situation of medications and the happenings of outcome event were followed up by telephone，and the correlation between TCM and outcome event was analyzed by multiple logistic regression analysis.Results386 coronary heart disease patients with arrhythmia were involved，313 of them completed the follow-up，and complete lost rate was 18.91%.There were 194 patients in the exposed group，and 119 patients in non-exposed group.The outcome events were，in order，cardiovascular disease readmission (123 cases)，acute heart failure (36 cases)，stroke (31 cases)，all-cause mortality(16 cases),myocardial infarction (13 cases) and so on. The stage of follow-up time over 6 months showed that the application of TCM could reduce the risk of cardiovascular disease readmission，acute heart failure and stroke.There was correlation between the happenings of cardiovascular disease readmission and stroke and the treatment intensity of TCM.ConclusionThe mainly cause of outcome events of discharged coronary heart disease patients with arrhythmia were all-cause mortality，cardiovascular disease readmission，acute heart failure，stroke and so on.Long-term treatment of TCM can reduce the happening of cardiovascular disease readmission and stroke during follow-up period.

收稿日期：(2014-06-25)

※項目來源：2013年度國家中醫藥管理局重點學科專項課題

Cohort study of outcome event of traditional Chinese medicine on coronary heart disease patients with arrhythmia during follow-upZHENGWenguang*，DAIGuohua，HANFen，etal.*PostgraduateofShandongTraditionalChineseMedicineUniversity，Classof2012，Shandong，Jinan250014

【Key words】Coronary heart disease;Arrhythmia,cardiac;Chinese medicine; Follow-up study

冠心病心律失常是臨床常見病、多發病，也是冠心病猝死的重要因素，而抗心律失常西藥長期使用具有嚴重致心律失常和增加總病死率的風險[1-2]。中醫藥治療冠心病心律失常具有一定的優勢，但其研究整體質量較低，多呈現小樣本、設計欠合理、證據質量低下等特點。本研究選擇山東中醫藥大學附屬醫院冠心病心律失常住院患者，隨訪出院后終點事件發生情況，分析其與中醫藥治療的相關性，結果如下。

1資料與方法

1.1隊列研究設計

1.1.1暴露定義冠心病心律失常患者隨訪期間中醫藥治療以口服中成藥或中藥湯劑為主。定義應用口服中成藥或中藥湯劑≥28 d為暴露組，其中≥28 d且<3個月為低暴露組，≥3個月且<6個月為中暴露組，≥6個月為高暴露組。

1.1.2樣本量估計查閱前期文獻研究滋陰降火代表方藥快律寧膠囊治療冠心病心律失常有效率85%，常規對照用藥鹽酸普羅帕酮片的有效率為72%[3]。根據公式[4]估算樣本量為320例。設失訪率為20%，需納入384例冠心病心律失常患者。

1.2納入及排除標準選擇山東中醫藥大學附屬醫院2008-01-01—2013-12-31冠心病心律失常住院患者，年齡45～75歲。排除合并有心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病變及惡性腫瘤患者。

1.3病案調查與隨訪制作《中醫醫院冠心病心律失常患者隊列研究調查表》(以下簡稱調查表)。通過山東中醫藥大學附屬醫院病案信息管理系統，檢索符合納入及排除標準的冠心病心律失常患者。電話隨訪患者出院后中醫藥治療和終點事件發生情況，填寫調查表。

1.4觀察方法記錄患者性別、年齡、冠心病心律失常類型、合并癥及并發癥等一般資料及應用的中成藥、中藥湯劑的種類及時間。記錄出院后首次發生心血管病再入院、急性心力衰竭、腦卒中、心肌梗死、植入埋藏式心律轉復除顫器(ICD)、心源性休克、心臟電復律、心律失常猝死、腦梗死、血運重建、全因死亡及其他終點事件[5]的時間、依據，分別從終點事件的發生率、時序性及重要性方面分析。

1.5統計學方法應用Epidata 3.02軟件，建立冠心病心律失常患者隊列研究數據庫，錄入數據，導出數據至Excel 2003及SPSS 18.0統計軟件。多組計量資料比較采用方差分析，計數資料率的比較采用χ2檢驗，多因素Logistic回歸分析終點事件發生與各因素相關性，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1隨訪情況住院病案調查共納入386例冠心病心律失常患者，完成隨訪313例，失訪73例，失訪率18.91%，因聯系方式無效或不合作導致。男140例，女173例；平均隨訪年齡(62.35±8.65)歲，平均隨訪時間(14.86±10.64)個月；其中心房顫動135例，室上性心動過速42例，室性期前收縮132例，房性期前收縮58例，同時具有2種或3種心律失常者34例；合并有原發性高血壓181例，2型糖尿病66例，血脂異常124例。

2.2中醫藥應用情況

2.2.1口服中成藥及中藥湯劑種類313例患者應用口服中成藥總頻次為289次，包括40種口服中成藥；中藥湯劑總頻次112次，包括17種中藥湯劑。主要口服中成藥及中藥湯劑應用情況見表1。

表1　主要口服中成藥及中藥湯劑應用情況

由表1可見，冠心病心律失常多屬陰虛火旺、心神不寧，藥物如參松養心膠囊、生脈散、炙甘草湯等主要組方思路均為滋陰降火、安神定悸。

2.2.2中醫藥應用暴露情況313例患者中207例應用過中醫藥治療，其中應用時間≥28 d為暴露組194例，非暴露組119例。各暴露組及非暴露組在病例數、性別及年齡一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　各暴露組及非暴露組一般資料比較　例

2.3各暴露組及非暴露組終點事件發生情況比較

2.3.1各暴露組及非暴露組終點事件發生率比較見表3。

表3　各暴露組及非暴露組終點事件發生率比較　例(%)

由表3可見，各終點事件發生次數較多的依次為心血管病再入院、急性心力衰竭、腦卒中、全因死亡等。其中心血管病再入院及腦卒中事件發生率各暴露組與非暴露組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示應用中醫藥可降低患者心血管病再入院及腦卒中風險。

2.3.2暴露組及非暴露組終點事件時序性比較見表4。

表4　暴露組及非暴露組終點事件時序性比較　例(%)

由表4可見，兩段時間內發生最多的終點事件均依次為心血管病再入院、急性心力衰竭及腦卒中。隨訪<6個月時暴露組各終點事件發生情況與非暴露組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；當隨訪時間≥6個月時暴露組心血管病再入院、急性心力衰竭及腦卒中事件發生情況與非暴露組比較差異有統計學意義(P<0.05)。提示長期應用中醫藥治療可改善患者遠期終點事件的發生。

2.3.3終點事件重要性分析患者最關心、最想避免的首先是死亡事件，曾經國際著名的心律失常抑制試驗(CAST)[6]在未論證與終點指標關聯的情況下，采用替代指標評價，最終不得不因患者死亡率增加而叫停，故其后諸如心房顫動和心力衰竭的臨床研究(AF-CHF)、心率控制與心臟電復律研究(RACE)等均將生存率作為首要指標。本次隨訪調查所得全因死亡患者16例，總死亡率5.11%，事件發生率居第4位，但其重要性不容忽視。此外，導致不良預后的心肌梗死也應受到關注。

2.4終點指標相關因素Logistic回歸分析終點指標具有動態時序性、相對重要性等特征，評價的結果不能僅由總體發生率決定，否則將掩蓋事件的發生規律，降低證據的價值。經綜合分析得出，全因死亡、心血管病再入院、急性心力衰竭、腦卒中及心肌梗死是評價冠心病心律失常預后的重要終點指標，我們將進一步探討其與中醫藥干預強度的關聯。

各相關因素設為自變量X1(中藥暴露強度從無、低、中、高分別為0、1、2、3)，X2(年齡<60歲、≥60且<70歲、≥70歲分別為0、1、2)，X3(性別女、男分別為0、1)，X4(心房顫動無、有分別為0、1)，X5(室上性心動過速無、有分別為0、1)，X6(室性期前收縮無、有分別為0、1)，X7(多發房性期前收縮無、有分別為0、1)，X8(原發性高血壓無、有分別為0、1)，X9(2型糖尿病無、有分別為0、1)，X10(血脂異常無、有分別為0、1)；復合終點設為應變量y，包括心血管病再入院、急性心力衰竭、腦卒中、全因死亡、心肌梗死及其他終點事件(未發生為y=0，發生為y=1)。所有因素同時引入Logistic回歸模型，結果見表5。

表5　終點指標相關因素Logistic回歸分析

由表5可見，心血管病再入院的相關因素是中醫藥暴露強度(OR=0.731)，腦卒中的相關因素是中醫藥暴露強度(OR=0.544)，提示足強度的中醫藥治療能減少心血管病再入院、腦卒中事件的發生。此外，患有高血壓能增加患者死亡率(OR=8.537)，患有糖尿病能提高患者心肌梗死風險(OR=3.021)。

3討論

冠心病心律失常已成為嚴重威脅人類健康的疾病之一，超過60%的冠心病患者均存在心律失常[7]。中醫藥治療冠心病心律失常已積累了豐富的臨床經驗，日益受到研究者的關注。冠心病心律失常常反復發作，且中醫藥治療不良反應較少，故適合長期服用。本課題隨訪313例冠心病心律失常患者，其中應用過中醫藥治療者207例，應用時間≥28 d者194例，然而用藥時間6個月以上者僅82例，不足1/3。表明中醫藥在臨床治療冠心病心律失常，尤其在長期預防和治療中應用不足，重視不夠。現階段中醫藥治療冠心病心律失常仍鮮有大規模臨床試驗的有力證據支持，致使一線醫務工作者及患者對中醫藥治療缺乏信心。因此，豐富高質量的循證醫學證據依舊是中醫藥發展的迫切需求。

終點指標是臨床試驗主要評估指標的首位選擇，如何構建中醫藥防治心律失常的終點指標是當務之急。終點評價是一個動態過程，必須結合疾病當前所處的病理階段和事件發生情況分期評價。此外，以發生率來確定終點指標的重要性具有片面性，盡管可能部分專家在相關領域缺乏臨床經驗，現有文獻對指標的選取也未能達成一致，但目前也僅能憑專家意見、文獻調查等初步確定主要終點指標。經綜合分析，本次隨訪確定了全因死亡、心血管病再入院、急性心力衰竭、腦卒中及心肌梗死是冠心病心律失常評價的終點指標。時序性分析和Logistic分析均提示足強度的中醫藥治療能改善患者預后，特別是減少心血管病再入院和腦卒中的風險。

隊列研究是觀察疾病預后最主要的設計方法，嚴謹的隊列研究可提供Ⅰa級證據。終點指標雖是有效性評價中最重要的組分，然而其發生率較低，需要經過長期隨訪方可獲得。隊列研究對此顯示出優勢，在長時間隨訪中不僅能獲得終點事件發生情況，而且能全面記錄患者用藥，更貼近真實情況，Adabag AS等[8]即在一項隊列研究中隨訪178例肥厚性心肌病患者，分析動態心電圖(Holter)所示心律失常類型對猝死事件的預測價值，得到其陰性預測值高的結論。通過劃分不同強度的暴露組分析其與終點事件

缺乏臨床指導而長期沿用同一處方抗心律失常西藥可能帶來的不良事件風險使人擔憂，因此副作用小的中醫藥將會成為評價長期用藥治療冠心病心律失常的熱點，設計良好的隊列研究應是首選方法。試驗的實施質量是決定研究結果價值的關鍵，盡管本研究在實施過程中進行了嚴謹的終點事件確認，并采取了隨訪者培訓等措施，但考慮受研究規模限制，期盼進一步進行前瞻性觀察完善結論。

參考文獻

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(本文編輯：石康)