亞甲藍(lán)法與超聲造影法檢測(cè)乳腺癌前哨淋巴結(jié)的對(duì)比研究

亞甲藍(lán)法與超聲造影法檢測(cè)乳腺癌前哨淋巴結(jié)的對(duì)比研究

付明剛， 劉莎， 郭麗英

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科, 烏魯木齊830054)

摘要:目的探討超聲造影法在乳腺癌術(shù)中檢測(cè)前哨淋巴結(jié)(SLN)的可行性及臨床應(yīng)用價(jià)值。方法選擇21例乳腺癌根治術(shù)患者，術(shù)中于腫瘤周圍注射1%亞甲藍(lán)，尋找被藍(lán)染的SLN；于相同注射部位注射超聲造影劑聲諾維(SonoVue)，動(dòng)態(tài)觀察并標(biāo)記顯像SLN。對(duì)比超聲造影法和亞甲藍(lán)法對(duì)SLN的檢出率和準(zhǔn)確率。結(jié)果注射SonoVue后能夠獲得清晰的傳人淋巴管和SLN圖像。超聲造影法對(duì)乳腺癌患者SLN的檢出率為85.71%，準(zhǔn)確率為89.29%；亞甲藍(lán)法對(duì)其檢出率為80.95%，準(zhǔn)確率為93.33%，2種方法檢出率和準(zhǔn)確率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論超聲造影法在乳腺癌患者SLN檢查中具有與亞甲藍(lán)法同樣的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞：乳腺癌； 前哨淋巴結(jié)； 超聲造影

中圖分類號(hào)：R737.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.07.019

[收稿日期：2014-12-25]

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(201233146-18)

作者簡(jiǎn)介：吳玉霞(1967-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：中西結(jié)合治療血液病，E-mail:wyxymkyz@163.com。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81360022)

作者簡(jiǎn)介：王旭敏(1981-)，男，碩士，研究方向：心血管介入診療。

Comparison of methylene blue dye injection and contrast enhanced

ultrasonography in detection of sentinel lymph nodes in breast cancer

FU Minggang, LIU Sha, GUO Liying

(DepartmentofTheBreastSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicaluniversity,

Urumqi830054,China)

Abstract:ObjectiveTo study the feasibility of contrast enhanced ultrasonography (CEUS) in detecting sentinel lymph node (SLN) in patients with breast cancer during operation and its clinical significance. Methods21 patients who underwent radical resection of a primary breast cancer were enrolled． During operation， 1% methylene blue was injected around the tumor， and SLN mapping was performed． Then the SonoVue was injected at the same sites，then CEUS was performed to observe changes of SLN in real time， and marked them．The SLN detection rate and accuracy of CEUS were compared to those of conventional dye guided method． ResultsSLN were successfully imaged by SonoVue，the detection rate of CEUS for SLN was 80.95%， and the accuracy was 93.55%． The detection rate of dye guided method for SLN was 85.71%， and the accuracy was 93.75%， there was no statistically significant difference between CEUS and dye guided method (P>0.05)． ConclusionPeritumoral injection is a good method for evaluating and predicting sentinel lymph nodes in breast cancer． When injected SonoVue in peritumoral, the good mapping of SLN in patients with breast cancer can be obtained，and it will play an important role in clinical application to map SLN in patients with breast cancer.

Key words： breast cancer; sentinel lymph node; contrast enhanced ultrasound

乳腺癌是婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1],近年來(lái)發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)活檢技術(shù)是一項(xiàng)腋窩準(zhǔn)確分期的微創(chuàng)活檢技術(shù)，是乳腺外科中無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]，目前已廣泛應(yīng)用于乳腺外科的分期與治療中。醫(yī)學(xué)研究已表明在SLN沒(méi)有轉(zhuǎn)移的情況下，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性非常小，根據(jù)乳腺癌患者SLN的病理結(jié)果預(yù)測(cè)腋淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，對(duì)于淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者可不作腋淋巴結(jié)清掃[3-4]，從而可減少乳腺癌手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。SLN可采用示蹤劑顯示后切除活檢，醫(yī)學(xué)上根據(jù)示蹤劑分為藍(lán)色染料和放射性核素2種[5]。有關(guān)的前期研究已證實(shí)經(jīng)皮下注射亞甲藍(lán)對(duì)乳腺癌SIN的定性有明顯優(yōu)勢(shì)[6]，故本研究對(duì)比探討亞甲藍(lán)與超聲造影劑聲諾維(SonoVue)作為示蹤劑術(shù)中定位檢測(cè)乳腺癌SLN的可行性及臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年5-10月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科確診為乳腺癌的女性患者21例，年齡28～67歲，腫瘤直徑平均為22 mm(8～34 mm)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者知情同意；(2)臨床Ⅰ、Ⅱ期乳癌單發(fā)病灶患者，臨床查體腋窩觸診陰性；(3)術(shù)前未進(jìn)行任何藥物治療及手術(shù)。手術(shù)方式為乳腺癌改良根治術(shù)18例，乳腺癌區(qū)段切除術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)3例。

1.2儀器與材料采用MylabclassC彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7～9 MHz。有列比脈沖序列(contrast pulse sequences，CPS)造影成像技術(shù)，使用高頻探頭，造影時(shí)探頭頻率7.0 MHz，所有儀器參數(shù)造影前后保持不變。染料：1%亞甲藍(lán)(江蘇濟(jì)川制藥有限公司生產(chǎn))。造影劑使用六氟化硫造影劑SonoVue(Bracco公司生產(chǎn))。

1.3方法

1.3.1超聲造影法按照藥物說(shuō)明書(shū)用5 mL生理鹽水將凍干粉劑配制成微泡懸浮液。首先行常規(guī)乳腺超聲檢查，在患側(cè)乳腺及腋窩常規(guī)消毒后，于腫瘤周邊皮下于3、6、9、12點(diǎn)各緩慢注射SonoVue 0.5 mL，并按摩注射部位，超聲醫(yī)師此時(shí)開(kāi)啟CPS成像系統(tǒng)，在顯示器上可顯示增強(qiáng)的淋巴管，將沿著增強(qiáng)的淋巴管動(dòng)態(tài)追蹤到的第1個(gè)或第1組增強(qiáng)的淋巴結(jié)定為SLN(圖1)，并測(cè)量淋巴結(jié)的大小及形態(tài)，記錄淋巴結(jié)與皮膚的距離，予以體表定位。術(shù)中由同一位高年資的超聲醫(yī)師在超聲引導(dǎo)下沿垂直于腋窩入路來(lái)尋找被記錄的淋巴結(jié)，并予以縫線標(biāo)記。

1.3.2亞甲藍(lán)法麻醉滿意后，示蹤劑采用1%的亞甲藍(lán)4 mL ，相同部位注射亞甲藍(lán)染色，間隔15 min后常規(guī)游離皮瓣，自胸大肌外緣處平行于肌束方向切開(kāi)脂肪結(jié)締組織, 發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)染色的淋巴管后，沿藍(lán)染的淋巴管向腋窩解剖至第1個(gè)或第1組藍(lán)染的淋巴結(jié)，將此淋巴結(jié)切除后標(biāo)記為SLN,之后單獨(dú)裝袋送病理檢查。前哨淋巴結(jié)的定義：藍(lán)染淋巴管直接指向的藍(lán)染著色的可觸及的淋巴結(jié)，未發(fā)現(xiàn)藍(lán)染淋巴結(jié)及淋巴管者定義為活檢失敗。然后常規(guī)行乳腺癌根治手術(shù)。

圖1　超聲造影增強(qiáng)的SLN

1.3.3病理學(xué)檢查切除超聲造影及亞甲藍(lán)染色發(fā)現(xiàn)的SLN(圖2)，將SLN用多組織平面的HE染色結(jié)合免疫組化染色進(jìn)行病理診斷，根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

圖2　術(shù)中切除的SLN

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料檢出率的比較采用配對(duì)四格表的χ2檢驗(yàn)，準(zhǔn)確率的比較采用四格表資料的Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

21例乳腺癌患者中，亞甲藍(lán)法檢出SLN者17例，4例未找到SLN。17例患者共檢出SLN30枚，每例患者平均檢出淋巴結(jié)(1.76±2.36)枚。檢出率為80.95%(17/21)，30枚SLN中病理證實(shí)28枚為SLN，2枚為系膜組織，準(zhǔn)確率為93.33%(28/30)；超聲造影法成功顯示出SLN者18例，失敗3例。18例患者共檢出SLN28枚，每例患者平均檢出淋巴結(jié)(1.64±2.2)枚，檢出率85.71%(18/21)，28枚SLN中經(jīng)病理證實(shí)25枚為SLN，2枚為系膜組織，1枚為脂肪組織，準(zhǔn)確率為89.29%(25/28)。2種檢測(cè)方法的檢出率、準(zhǔn)確率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。在21例病例中，以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，亞甲藍(lán)法和超聲造影法共同檢出SLN 19枚，亞甲藍(lán)法單獨(dú)檢出9枚，超聲造影法單獨(dú)檢出6枚。所有病人未出現(xiàn)與注射染料相關(guān)的并發(fā)癥。

表1　2種檢測(cè)方法檢出率和準(zhǔn)確率的比較

3討論

淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是決定乳腺癌預(yù)后和分期的重要因素之一。如果按照傳統(tǒng)的乳腺癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有的患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃，由此造成的許多并發(fā)癥對(duì)于那些未發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是痛苦和不必要的，且目前認(rèn)為未發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)仍有正常功能，其淋巴結(jié)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散具有屏障作用。SLN活檢技術(shù)作為一項(xiàng)新技術(shù)目前在臨床上廣泛應(yīng)用，可很好地解決準(zhǔn)確定位SLN問(wèn)題。

根據(jù)示蹤劑的不同，SLN定位技術(shù)分為染料法與同位素法，由于同位素法對(duì)儀器的要求較高，存在放射性污染，在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性。超聲造影劑SonoVue，主要成分為六氟化硫，其作為一種新的檢測(cè)SLN的方法在動(dòng)物乳腺癌和黑色素瘤以及人的乳腺癌中得到證實(shí)[7-8]。超聲造影技術(shù)通過(guò)利用超聲造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，提高超聲檢查對(duì)低流量、低速血流顯示能力的一項(xiàng)功能成像技術(shù)，其對(duì)疾病診斷的靈敏度、特異度明顯高于 CDFI彩色多普勒血流顯像(Color Doppler Flow Imaging，CDFI)[9]。而亞甲藍(lán)法存在染料過(guò)敏及染料在淋巴管中彌散過(guò)快而可能流至非SLN等不足。本研究通過(guò)術(shù)中分別經(jīng)瘤周注射新一代示蹤劑SonoVue和亞甲藍(lán)，來(lái)檢測(cè)乳腺癌的SLN，并以亞甲藍(lán)法為參照，探討在乳腺癌患者術(shù)中行超聲造影是否能準(zhǔn)確定位SLN，為臨床提供一種新的定位SLN的方法。

本研究結(jié)果顯示，亞甲藍(lán)法檢出SLN者17例，4例未找到SLN；超聲造影法成功顯示出SLN者18例，失敗3例。2種方法失敗的原因?yàn)?腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者腫瘤堵塞淋巴管，部分淋巴管穿過(guò)淋巴結(jié)而其內(nèi)容物不進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)；失敗的病例為部分肥胖患者，可能由于肥胖影響淋巴回流；SLN活檢與操作者的經(jīng)驗(yàn)不熟練有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)注射亞甲藍(lán)的量與時(shí)間非常重要，手術(shù)開(kāi)始前注射4 mL的亞甲藍(lán)可以取得滿意效果。

在本研究中，亞甲藍(lán)法和超聲造影法共同檢出SLN19枚，亞甲藍(lán)法單獨(dú)檢出9枚，超聲造影法單獨(dú)檢出6枚.分析出現(xiàn)此種情況的原因可能為同一個(gè)患者用不同的注射方法所標(biāo)記的SLN的數(shù)目不一樣。另外，本研究發(fā)現(xiàn)2種方法失敗的病例集中于研究早期，可能與操作者技術(shù)尚未熟練經(jīng)驗(yàn)欠缺有關(guān)，這也與相關(guān)文獻(xiàn)[10]報(bào)道的結(jié)果一致。SLN活檢有一個(gè)學(xué)習(xí)曲線[11-12]， SLN活檢的成功與否與腫瘤的臨床病例特征及操作者的技術(shù)因素密切相關(guān)[13-14]，在美國(guó)明確規(guī)定開(kāi)展SLN活檢的醫(yī)師須在高年資醫(yī)師的協(xié)助下完成20例活檢后方能獨(dú)立開(kāi)展此項(xiàng)工作[12]，因此提高外科醫(yī)師的操作技術(shù)是減少SLN活檢失誤的有效措施。 本研究對(duì)比亞甲藍(lán)法與超聲造影法在檢測(cè)乳腺癌SLN中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示超聲造影與亞甲藍(lán)法在乳腺癌SLN的定位中的檢出率和準(zhǔn)確率沒(méi)有明顯差異。而超聲造影法具有實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯示淋巴管和淋巴結(jié)的優(yōu)勢(shì)，其可為早期乳腺癌患者的治療方案提供可選擇的方法，對(duì)于SLN陰性的患者，可以免于施行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，這樣大大地減少了對(duì)患者的創(chuàng)傷，提高患者的術(shù)后生存質(zhì)量。同時(shí)，由于手術(shù)時(shí)間的縮短、手術(shù)費(fèi)用的相應(yīng)減少、患者康復(fù)的時(shí)間縮短，為醫(yī)患雙方帶來(lái)較好的經(jīng)濟(jì)效益，是一種快速經(jīng)濟(jì)的定位SLN的方法，期望能在臨床上推廣。

參考文獻(xiàn):

[1]Hislop TG, Elwood JM, Coldman AJ, et al. Second primary cancers of the breast: incidence and risk factors[J]. Br J Cancer,1984,49(1):79-85.

[2]Mikelsaar AV, Sunter A, Mikelsaar R, et al. Epitope of titin A-band-specific monoclonal antibody Tit1 5 H1.1 is highly conserved in several Fn3 domains of the titin molecule. Centriole staining in human, mouse and zebrafish cells[J]. Cell Div,2012,79(1):21-22.

[3]Land SR, Kopec JA, Julian TB, et al. Patient-reported outcomes in sentinel node-negative adjuvant breast cancer patients receiving sentinel-node biopsy or axillary dissection: National surgical adjuvant breast and bowel project phase III protocol B-32[J]. J Clin Oncol,2010,28(36):3929-3936.

[4]Pepels MJ, Vestjens JH, de Boer M, et al. Safety of avoiding routine use of axillary dissection in early stage breast cancer: a systematic review[J]. Breast Cancer Res Treat.,2011,125(2):301-313.

[5]Low KS, Littlejohn DR. Optimal number of sentinel nodes after intradermal injection isotope and blue dye[J]. ANZ J Surg, 2006,76(6):472-475.

[6]Manca G, Volterrani D, Mazzarri S, et al. Sentinel lymph node mapping in breast cancer: a critical reappraisal of the internal mammary chain issue[J]. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2014,58(2):114-126.

[7]Goldberg BB, Merton DA, Liu JB, et al. Sentinel lymph nodes in a swine model with melanoma: contrast-enhanced lymphatic US[J]. Radiology, 2004,230(3):727-734.

[8]Schmid-Schonbein GW. Microlymphatics and lymph flow[J]. Physiol Rev, 1990,70(4):987-1028.

[9]Demartini WB, Eby PR, Peacock S, et al. Utility of targeted sonography for breast lesions that were suspicious on MRI[J].AJR Am J Roentgenol,2009,192(4):1128-1134.

[10]Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer[J]. Ann Surg, 1994,220(3):391-401.

[11]Noguchi M, Bando E, Tsugawa K, et al. Staging efficacy of breast cancer with sentinel lymphadenectomy[J]. Breast Cancer Res Treat, 1999,57(2):221-229.

[12]Simmons RM. Review of sentinel lymph node credentialing: how many cases are enough[J]. J Am Coll Surg,2001,193(2):206-209.

[13]Pesek S, Ashikaga T, Krag LE, et al. The false-negative rate of sentinel node biopsy in patients with breast cancer: a meta-analysis[J]. World J Surg, 2012,36(9):2239-2251.

[14]Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, et al. Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer--results of the ALMANAC validation phase[J]. Breast Cancer Res Treat, 2006,99(2):203-208.

(本文編輯周芳)

通信作者：鄭穎穎，女，副教授，研究方向：冠心病診療，E-mail：xjzhengyingying@126.com。

·臨床醫(yī)學(xué)研究·