鹽酸芐絲肼固體分散體制備工藝的研究

鹽酸芐絲肼固體分散體制備工藝的研究

馬桂芝1， 馬亮英2， 李文英3， 滕亮4

(新疆醫科大學1藥學院， 烏魯木齊830011；2第二附屬醫院藥劑科， 烏魯木齊830000；3第五附屬醫院藥劑科， 烏魯木齊830011；

4第一附屬醫院藥學部， 烏魯木齊830054)

摘要：目的優選具有緩釋特征的鹽酸芐絲肼固體分散體的制備工藝。方法以與左旋多巴微囊溶出行為的相似度為指標，采用均勻試驗優選出滿足緩釋要求的鹽酸芐絲肼固體分散體制備工藝，并對其制劑特征進行考察。結果優選出的鹽酸芐絲肼固體分散體處方為：主藥與輔料的質量比為1∶1，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與乙基纖維素(EC)的質量比為1∶3。結合X-衍射試驗結果及釋放度行為，采用優選工藝處方制得了鹽酸芐絲肼固體分散體。初步穩定性試驗表明鹽酸芐絲肼固體分散體的理想貯存條件是室溫、遮光密封干燥保存。結論優選出的鹽酸芐絲肼固體分散體處方合理，制備工藝穩定、科學、可行。制得的固體分散體滿足緩釋的要求，同時鹽酸芐絲肼的釋放行為與左旋多巴的釋放行為相似。

關鍵詞：鹽酸芐絲肼； 固體分散體； 制備工藝

中圖分類號：R914文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.07.015

[收稿日期：2015-01-12]

基金項目：新疆醫科大學科研創新基金(XJC2012114)

作者簡介：沈靜(1977-)，女，碩士，副教授，碩士生導師，研究方向：藥物質量控制研究。

The preparation of solid dispersion of benserazide hydrochloride

MA Guizhi1, MA Liangying2, LI Wenying3, TENG Liang4

(1CollegeofPharmacy,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;2Departmentof

Pharmacy,TheSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,

Urumqi830000,China;3DepartmentofPharmacy,TheFifthAffiliatedHospitalofXinjiang

MedicalUniversity,Urumqi830011,China;4DepartmentofPharmacy,TheFirstAffiliated

HospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi83054,China)

Abstract:ObjectiveTo optimize the preparation program of solid dispersion of benserazide hydrochloride. MethodsAccording to the in vitro release behavior of levodopa microcapsules, the data which were analyzed by the statistical method-similar factor method were selected as indexes, the uniform design was used to optimize the process of benserazide solid dispersion. And the character of dosage form was elevated. ResultsThe selected preparation formula is as following: the mass ratio between benserazide and excipients is 1∶1, the mass ratio between polyvinyl pyrrolidone and ethyl cellulose is 1∶3. According to the results of X-ray and dissolution, benserazide solid dispersion is prepared successfully. Benserazide solid dispersion should be stored in shading and seal conditions. ConclusionThe selected preparation formula is reasonable. The condition of preparation is stable, reasonable and feasible. The solid dispersion has slow release behavior and the release behavior is the same as levodopa microcapsules.

Key words: benserazide hydrochloride; solid dispersion; preparation program

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又稱為震顫麻痹，是一種中樞神經系統錐體外系功能障礙的慢性進行性疾病[1]。美國神經協會對各種抗帕金森病藥物進行評估，結果表明復方左旋多巴制劑(美多芭等)是所有帕金森病藥物治療中最有效的藥物[2-3]。但是該片劑使用方法繁瑣，給藥頻率高，中老年患者的用藥順應性差，同時左旋多巴的吸收主要發生在胃和小腸近端 (主要在十二指腸和空腸部位)[4]，普通左旋多巴片劑在胃內停留時間短，吸收量有限[5]。因此本課題組結合前期研究結果[6-7]，嘗試采用復合制劑技術將普通片研發成既可保證藥物的療效又能增加病人用藥順應性的微囊胃漂浮片[8-10]，以滿足臨床用藥需求。該微囊胃漂浮片是由左旋多巴的微囊與鹽酸芐絲肼的固體分散體作為中間體，與適宜輔料壓制而成的片劑。根據課題設計需要，制備的緩釋制劑應滿足12 h連續釋放的要求，課題組前期已經完成了左旋多巴的微囊工藝研究與鹽酸芐絲肼穩定性及其影響因素的考察[11]。本研究主要對鹽酸芐絲肼固體分散體制備工藝進行了研究，要求制得的固體分散體需滿足緩釋的要求，同時鹽酸芐絲肼的釋放行為應與左旋多巴的釋放行為相似。

1儀器與試藥

1.1儀器S312-60數顯恒速攪拌器(上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司)，LC-20A型高效液相色譜儀(日本島津)，SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵(鄭州長城科工貿有限公司)，DK-S26電熱恒溫水浴鍋(上海精宏試驗設備有限公司)，DZF-6090真空干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司)，BS110S電子天平(北京賽多利斯天平有限公司)，ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津市天大天發科技有限公司)，透析袋(Biosharp MW8000~14400，批號LOT201108)。

1.2試藥鹽酸芐絲肼對照品(Sigma-Aldrich，批號SL09032)，鹽酸芐絲肼(湖北中和化工有限公司，批號100511)，抗壞血酸(上海山浦化工有限公司，批號20100504)，無水乙醇(安徽安特生物化學有限公司，批號0808073601)，聚維酮(PVP 新疆華世丹藥業有限公司提供，批號060614)，鹽酸(烏魯木齊天岳化學試劑有限公司，批號070917)，氫氧化鈉(天津市福晨化學試劑廠，批號20090909)，司班-80(天津市福晨化學試劑廠，批號060907)，液狀石蠟(天津市富宇精細化工有限公司，批號090703)，乙酸乙酯(天津市福晨化學試劑廠，批號20100705)，鄰苯二甲酸二乙酯(天津市福晨化學試劑廠，批號20101110)，乙基纖維素(上海赫力思特化工有限公司)，十二烷基硫酸鈉(上海市四赫維化工有限公司，批號20080415)。

2方法與結果

2.1均勻試驗優選鹽酸芐絲肼固體分散體制備工藝

2.1.2均勻試驗設計將一定量乙基纖維素(EC，粘度為10 mPa/s)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K30)、鹽酸芐絲肼粉和抗壞血酸溶解于由57 mL無水乙醇和3 mL水組成的混合溶液中，升溫到80℃，600 r/min攪拌20 min至溶液稠，移入減壓干燥箱，55℃減壓干燥12 h，干燥后研磨過80目篩，即得鹽酸芐絲肼固體分散體。制備全程需遮光處理。根據文獻[12-14]和前期預試驗結果，發現EC(10 mPa/s)用量、PVP用量以及由鹽酸芐絲肼與Vitamin C(質量比為4∶1)組成的主藥用量對固體分散體中藥物溶出有影響。采用U7(74)均勻設計系統，設主藥與輔料的質量比例、PVP與EC(10 mPa/s)的質量比例2個因素，各因素分別設7個水平，因素水平安排見表1，均勻試驗安排及結果見表2，各組溶出結果見表3。

試驗結果使用均勻設計回歸分析及優化系統(UROS)進行處理，得回歸方程：Y=71.791 5-1.694 58·X1-30.146 00·X2-39.369 80·X21-4.452 90·X1·X2+11.234 00·X22。方程顯著性檢驗：F=429.38，復相關系數R=0.999 8，方程顯著(P<0.05)。優化條件為：主藥與輔料的質量比為2∶1，PVP與EC的質量比為5∶1。

表1　因素水平表

表2　試驗安排及結果

表3　溶出試驗結果

2.1.3驗證試驗因為均勻試驗預測優化條件的結果超出了f2值的理論范圍(f2值的取值范圍為0~100)，所以根據均勻試驗優化條件和均勻試驗組中最優處方，各制備3批鹽酸芐絲肼固體分散體，按“2.1.1”項下方法測各時間點溶出度，計算f2值，試驗結果表明均勻2號處方制得的固體分散體f2平均值為68.33，與左旋多巴微囊溶出行為更為相似，RSD為1.7%，說明工藝合理、穩定、可行。所以將主藥與輔料質量比為1∶1、PVP與EC質量比為1∶3定為制備鹽酸芐絲肼固體分散體的最終處方，見表4。

表4　驗證試驗結果

2.2鹽酸芐絲肼固體分散體物相鑒別

2.2.1X-衍射試驗優選工藝制備的固體分散體經X-衍射試驗，掃描范圍：5°～80°，步長：0.02°，步速：0.2 s/步，測試結果表明鹽酸芐絲肼具有良好的晶型，在物理混合物中，鹽酸芐絲肼的所有衍射峰均出現，且沒有出現新的衍射峰，說明鹽酸芐絲肼與輔料物理混合后沒有發生化學作用，仍然以原晶體形式存在，而在固體分散體中，完全看不到鹽酸芐絲肼的衍射峰，說明沒有晶體存在，推斷鹽酸芐絲肼以分子狀態分散在輔料中，見圖1。

圖1　X-衍射圖

2.2.2釋放度試驗參照“2.1.1”項下方法進行鹽酸芐絲肼固體分散體釋放度試驗，結果見圖2。對其體外釋放規律進行數據擬合，結果見表5。

圖2　鹽酸芐絲肼固體分散體釋放曲線

模型擬合方程R單指數函數Y=-0.168X+4.60270.9292威布爾函數Y=0.4461X-0.73410.6482Higuchi方程Y=24.8750X0.9633Ritger-Peppas模型Y=625Xn(n=0.5)0.9654

由表5可以看出，鹽酸芐絲肼固體分散體釋藥符合Ritger-Peppas模型，n=0.5。由于n值在0.46～0.56時，說明藥物釋放通過Fick擴散機制，也就是Fick擴散和凝膠骨架溶蝕2種機制共協同作用。結果表明鹽酸芐絲肼固體分散體在12 h內可實現緩釋。結合X-衍射試驗結果及釋放度行為，可初步認為采用優選工藝處方制得了鹽酸芐絲肼固體分散體。

2.3固體分散體貯存條件的研究由于固體分散體存在的老化現象會影響藥物的溶出，而不適當的外界條件會加速固體分散體的老化，所以貯存條件對固體分散體的穩定性也很重要。將同批號的固體分散體遮光分別放在不同溫濕度環境下，10 d以后測其釋放度，計算不同溫濕度條件下樣品與0 d時溶出行為的相似因子f2值，結果表明鹽酸芐絲肼固體分散體在高溫高濕的環境下不穩定，濕度較大時，12 h后鹽酸芐絲肼的含量降至30%以下，在干燥但溫度較高的環境下時，藥物在溶出時會出現突釋，所以鹽酸芐絲肼固體分散體的理想貯存條件是室溫、遮光密封干燥保存，見表6。

表6　不同溫濕度下鹽酸芐絲肼溶出變化

3討論

3.1鹽酸芐絲肼穩定性及固體分散體貯存條件的研究固體分散體貯存條件的研究以找到穩定儲存條件為目的，根據鹽酸芐絲肼原料藥穩定性研究的結果，考察不同溫濕度下固體分散體的穩定性，最終確定鹽酸芐絲肼固體分散體的理想貯存條件是室溫、遮光密封干燥保存，與原料藥穩定性研究結果一致。

3.2固體分散體制備工藝處方優選指標f2因子方法本課題最終的目的是制備復方左旋多巴芐絲肼的緩釋制劑，所以要求左旋多巴與鹽酸芐絲肼的溶出行為盡量一致，以保證二者在體內能同步溶出，達到制劑設計要求。因此本研究以優選的左旋多巴微囊溶出曲線做參比制劑計算得到的f2值做為處方優選指標，優選鹽酸芐絲肼固體分散體處方及制備工藝。驗證試驗表明優選出的鹽酸芐絲肼固體分散體的溶出行為與優選的左旋多巴微囊溶出行為相似。

相似性因子f2與2條溶出曲線任一時間點平均溶出度的方差成反比，注重具有較大溶出度差值的時間點，由于f2對評價2條溶出曲線中較大差異值的時間點具有更高的靈敏性，有助于確保產品特性的相似性。因此，f2法已被美國FDA和我國SFDA采納，用于評價制劑條件變更前后溶出或釋放特性的相似性。

f2值的范圍為0～100，而且f2越大，2條曲線的相似性越高。事實上即使是相同處方的產品，其批次不同，在溶出曲線上也會有一定的差異。如果受試與參比制劑溶出曲線的差異<參比制劑間溶出曲線的差異，那么就可以認為受試與參比制劑溶出曲線具有相似性。通常認為，同一處方不同批次的樣品，在任一取樣點釋放度的平均差異<10%是可以接受的。將10%代入式中計算可得f2約為50，因此，若受試與參比制劑溶出曲線間的相似因子f2值>50，則認為兩者溶出行為相似。

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(本文編輯施洋)

通信作者：楊淑梅，女，碩士，主任藥師，研究方向：臨床藥學及藥品質量安全，E-mail:780869081@qq.com。