特殊人群感染HBV患者的抗病毒治療現(xiàn)狀

我國是乙型肝炎病毒感染大國，隨著研究的進(jìn)展及新藥的不斷研發(fā)，一般的慢性乙型肝炎（CHB）及肝炎后肝硬化已有規(guī)范化治療方案，但一些特殊人群如肝功能衰竭、妊娠婦女及肝移植等的乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治療尚不規(guī)范。筆者將特殊人群HBV感染者的抗病毒現(xiàn)狀綜述如下。

1 HBV相關(guān)肝衰竭的抗病毒治療

Morloy等研究發(fā)現(xiàn)遺傳背景會(huì)影響乙型肝炎免疫反應(yīng)通路基因的自然表達(dá)水平[1]。免疫應(yīng)答主要有宿主遺傳覺得。宿主的細(xì)胞免疫在清除細(xì)胞內(nèi)的病毒的同時(shí)，也導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。因此，HBV相關(guān)肝衰竭的使動(dòng)因素即HBV。由此可見，抑制HBV復(fù)制、緩解免疫損傷與綜合支持治療同樣是此病的治療關(guān)鍵。

凡能檢出HBV-DNA的HBV相關(guān)肝衰竭患者均能抗病毒治療已為國內(nèi)外指南推薦[2]，甚至HBeAg陽性，即使HBV-DNA陰性亦應(yīng)抗病毒治療，不需參考肝功能ALT、AST的數(shù)值，且在早中期肝衰竭時(shí)抗病毒治療效果較好。目前國內(nèi)外公認(rèn)的抗HBV藥物為干擾素及核苷（酸）類似物（NAs），而干擾素不宜應(yīng)用于肝衰竭患者。核苷（酸）類似物中主要選用恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）等快速、強(qiáng)效抑制病毒藥物。而替諾福韋（TDF）抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率低，可應(yīng)用于對LAM、ETV及阿德福韋酯（ADV）耐藥的患者[3，4]。

2009年美國AASLD指南推薦LAM和ADV初始聯(lián)合治療HBV失代償期肝硬化患者。但應(yīng)注意腎毒性的問題[4]。LdT與ADV抗病毒治療較LAM聯(lián)合ADV更快實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，且提高腎小球?yàn)V過率（eGFR），使腎毒性的發(fā)生減少。ETV價(jià)格昂貴，少見聯(lián)用。由此可見，優(yōu)化治療或初始聯(lián)合治療是今日治療研究的趨勢，但仍需多中心、大規(guī)模對照研究。

2肝移植患者慢性乙型肝炎（CHB）復(fù)發(fā)的預(yù)防

肝移植是HBV感染相關(guān)肝衰竭有效治療方法，然而，HBV再激活可導(dǎo)致移植肝的乙型肝炎的復(fù)發(fā)和惡化。肝移植前后給予NAs藥物治療可改善肝移植患者的臨床預(yù)后。

2.1術(shù)前抗HBV治療 術(shù)前治療可降低HBV-DNA水平，并維持至移植術(shù)后，減少術(shù)后HBV感染復(fù)發(fā)。HBV相關(guān)肝衰竭，急性、亞急性建議應(yīng)用應(yīng)LAM、ETV、LdT和TDF等抑制病毒作用迅速的NAs藥物，應(yīng)持續(xù)治療至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭抗病毒治療的主要目的是改善病情、提高生存率、降低肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對于HBsAg陽性的患者抗病毒治療藥物首選LAM、ETV、LdT和TDF等，但停藥后復(fù)發(fā)易導(dǎo)致慢加急性肝衰竭。HBsAg陰性的部分患者接受HBc陽性患者肝臟后感染HBV，需通過移植術(shù)前進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。

2.2術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的預(yù)防 HBsAg陽性患者肝移植后可能需終生抗病毒治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。主要是干擾素和核苷（酸）類似物（NAs）聯(lián)合應(yīng)用，因LAM較高的耐藥率，臨床研究應(yīng)用抑制HBV作用更強(qiáng)并耐藥率更低的核苷（酸）類似物（如ETV、TDF）聯(lián)合HBIG較LAM聯(lián)合HBIG治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低[5]。有研究顯示單藥應(yīng)用高耐藥屏障的NAs亦可有效抑制術(shù)后HBV的復(fù)發(fā)[6]。但上述藥物用于預(yù)防移植肝的再感染仍證據(jù)不足。目前，肝移植患者術(shù)后預(yù)防性抗HBV治療方案不多，但高耐藥屏障的NAs可能為此類患者帶來更好效果。

3妊娠期HBV感染

妊娠期女性的HBV高復(fù)制狀態(tài)與胎兒宮內(nèi)感染，出生后免疫預(yù)防失敗成正相關(guān)。歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南指出：對于孕晚期女性，應(yīng)用NAs藥物減少胎兒宮內(nèi)感染[7]。抗HBV的藥物中干擾素禁用于妊娠期女性。核苷（酸）類似物中LAM、ADV和ETV屬妊娠C級藥物，LdT和TDF為妊娠B級藥物。Xu等[8]研究認(rèn)為孕母為HBV高病毒載量在妊娠晚期時(shí)應(yīng)用LAM能降低新生兒HBV陽性率，但無更大樣本對照研究。一項(xiàng)135例乙肝高病毒載量女性在妊娠20～32w開始應(yīng)用LdT的研究，分娩后新生兒、圍生期HBV感染率低于未應(yīng)用抗病毒藥物94例患者的對照組[9]。

近年，有報(bào)道HBV陽性父親與HBV陰性母親的引產(chǎn)胎兒或活嬰檢出HBV感染標(biāo)志。因此如有研究進(jìn)一步證實(shí)確實(shí)有遺傳傳遞，那么控制HBV感染將更加困難。

4透析HBV感染

透析并HBV感染患者具有病死率高、并發(fā)癥發(fā)生率高[10]、肝功能及HBV-DNA不能準(zhǔn)確反映肝臟情況及無法監(jiān)測血藥濃度的特點(diǎn)。干擾素因其副作用多且嚴(yán)重患者耐受性差，由腎臟代謝不推薦使用。LAM主要由腎臟代謝，Lapinski等研究顯示[11]：透析患者應(yīng)用LAM300mg/w，共12個(gè)月未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但4～31個(gè)月（平均16.5個(gè)月）耐藥率達(dá)39%。耐藥使此類患者治療更加復(fù)雜，如出現(xiàn)病毒突破可發(fā)生重癥肝炎，故應(yīng)慎用此藥。ADV亦由腎臟代謝，同樣具有使肌酐升高等腎損害的副作用，且耐藥率高、相關(guān)研究少，使用時(shí)應(yīng)注意其副作用。ETV和TDF同樣具有高效、低耐藥的優(yōu)點(diǎn)，但患者雖代謝途徑仍為腎臟且相關(guān)研究有限，但常被推薦為一線藥物應(yīng)用于此類患者[12]。TDF有報(bào)道顯示其致急性腎損害的發(fā)生[13]，故應(yīng)避免此藥應(yīng)用于有殘余腎功能的透析患者。LdT也由腎臟代謝，未見透析患者應(yīng)用報(bào)導(dǎo)。

5兒童慢性HBV感染

患兒的血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高，在臨床上即提示我們其病情進(jìn)入免疫清除期，此期需啟動(dòng)抗病毒治療已成為全球共識。兒童抗病毒治療受到體重、年齡、血清學(xué)、肝臟基礎(chǔ)情況及甲狀腺等因素的影響。常需個(gè)體化用藥。干擾素禁用于失代償期肝病兒童。我國兒童CHB多數(shù)專家認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)干擾素5～10mu/m2，隔日1次，應(yīng)用至少12個(gè)月療效較好。如能延長應(yīng)用，可提高HBeAg和HBsAg清除率[14]。核苷（酸）類似物中，LAM因其高耐藥率不推薦首選應(yīng)用。ADV臨床兒童治療的研究很少，不明確其治療期限及復(fù)發(fā)情況。ETV、LdT在2歲以上患兒臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束。TNF未進(jìn)入中國，但在歐洲已批準(zhǔn)應(yīng)用于12歲以上CHB

兒童。NAs治療兒CHB的療程長，且最佳治療持續(xù)時(shí)間不能確定、單藥應(yīng)用耐藥發(fā)生率高，但對于兒童CHB聯(lián)合抗病毒至方面無大樣本試驗(yàn)研究。因此，提倡只給予有治療指征的兒童治療，并避免序貫及中斷治療。

目前特殊人群感染HBV因其特殊性給治療及研究增加難度，現(xiàn)均無確切療程及治療方案，還需多中心、大樣本試驗(yàn)研究。但隨著新一代核苷（酸）類似物的研發(fā)，似乎使這些特殊患者得治療充滿希望。

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編輯/丁一