國內外妊娠滋養細胞腫瘤診療研究進展

妊娠滋養細胞疾病是一組來源于胚胎滋養細胞的疾病[1]；在化療藥物問世前，其總體死亡率達90%以上[2]。對于妊娠滋養細胞腫瘤而言，由于其倍增時間短，大約48h[3]，其DNA合成活躍，因而對于抗代謝藥物極為敏感并且對該病行常規檢測血HCG，病情在早期可被發現，因此化療藥物問世后，該病成為了可能完全治愈的惡性婦科腫瘤之一，目前國內對該疾病主要的診療方案為：首先通過FIGO評分確定分組，繼而以化療為主，手術及放療、介入治療為輔的綜合治療。本文對近5年來國內外對妊娠滋養細胞腫瘤的治療及預后的研究現狀做一綜述，以提高妊娠滋養細胞腫瘤臨床診斷的準確性，以及治療的針對性和有效性，從而提高妊娠滋養細胞腫瘤的臨床療效。

1 妊娠滋養細胞腫瘤的病因及高危因素

妊娠滋養細胞腫瘤發病原因今仍尚不十分清楚。目前國內外學者認為主要有以下幾種原因[4]：營養不良、病毒感染、內分泌失調、染色體異常、種族因素、環境因素等學說。但目前對妊娠滋養細胞腫瘤的高危因素已基本明確妊娠滋養細胞腫瘤60%繼發于葡萄胎，30%繼發于流產，10%繼發于足月妊娠或異位妊娠[5]。

2妊娠滋養細胞的診斷

妊娠滋養細胞的診斷主要依據患者的病史，該疾病的高危因素，主要的癥狀及影像學檢查。

2.1該病的主要癥狀為[6]：①持續的不規則陰道流血；②黃素化囊腫；③子宮復舊不全或不對稱性增大；④腹痛；⑤假孕癥狀。因該病的妊娠滋養細胞具有侵蝕性，因此可造成遠處其他部位的轉移，從而出現相應的轉移部位的病灶表現：該病最常見的轉移部位為肺臟，發生肺臟轉移時，患者可出現咯血、胸痛的表現，若肺部局限性病灶破裂可造成嘔血，嚴重者出現休克等的表現；若出現肝臟轉移及脾臟轉移科出現肝區的疼痛及黃疸以及脾臟腫大，若侵及范圍廣，可造成肝脾的大面積出血，導致腹腔積血若合并感染導致急性腹膜炎或感染性休克；發生陰道轉移時，患者婦科檢查可見陰道前壁紫藍色結節，因陰道及外陰部位血供豐富，若該結節發生破潰可表現為陰道持續流血，若結節大，破潰面積廣嚴重者可發生大出血；病灶侵蝕腎臟、膀胱等部位可出現血尿，需要與泌尿系統的疾病相鑒別；若患者發生腦轉移可出現一過性腦缺血癥狀若繼續發展成腦瘤可導致顱內壓升高的表現后期廣泛侵襲腦組織造成顱內出血，顱內壓繼續升高嚴重者發生腦疝且腦轉移者病情發展迅速，因此是造成患者死亡的主要原因。

2.2影像學診斷 B超顯示子宮增大，妊娠滋養細胞侵犯周圍組織及肌層，新生小血管的重鑄，在B超上顯示病灶區及其周圍血流異常豐富，形成了眾多的低阻力血流及動靜脈瘺，這種異常多普勒信號為該病提供了良好的診斷基礎；對一些懷疑發生遠處轉移的患者可行CT或MRI檢查，有助于發現遠處并發灶，因該項檢查費用較高，臨床上僅適用于高度懷疑遠處轉移的患者。

2.3 組織學診斷 主要用于鑒別侵蝕性葡萄胎及絨毛膜癌的鑒別，適用一些手術治療的患者但對妊娠滋養細胞腫瘤的診斷不是必須的。

2.4血HCG檢測 葡萄胎后GTN的診斷[7]：①葡萄胎排空后HCG測定4次呈平臺狀態②葡萄胎排空后HCG測定3次升高③葡萄胎排空后HCG異常超過6個月；④組織學診斷。非葡萄胎后GTN的診斷：血中HCG在足月產、流產和異位妊娠后2周以內消失，若患者復查血HCG持續在高水平超過4周或者宮腔診刮組織病理診斷。

3 GTN分期及預后評分

分期按照妊娠滋養細胞腫瘤解剖學分期（FIGO，2000年）；評分按照改良FIGO預后評分系統（FIGO，2000年）但目前有學者認為該分期及預后評分仍存在缺陷，如美國Yale大學學者Kohorn[8]，認為新的FIGO分期中仍存在著不足，認為葡萄胎應當列入該分期系統中；未明確規定分期和預后評分的時間另侵蝕性葡萄胎不應在該分期中。

4 GTN治療

依據FIGO評分確定分組，化療為主，手術及放療、介入治療為輔的綜合治療。

4.1低危GTN化療 根據FIGO評分，患者評分<6分。目前對該類患者的治療主要為但藥物化療，代表藥物為甲氨蝶呤和氟尿嘧啶；國外主要使用甲氨蝶呤；據ChanKK等報道[9]，MTX用于治療低危妊娠滋養細胞腫瘤，顯示完全緩解率為84.8%～93.2%，且不良反應較小，部分患者僅單療程化療即可達到完全緩解且為預防MTX的不良反應，同時給予四氫葉酸（FA），完全緩解率達到92.9%～95%，但學者WongLC[10]在類似的患者中應用該治療方案并在FA給予之前測量血MTX藥物濃度結果提示所有患者均沒有達到致毒水平，各項不良反應與單獨用MTX后發生的幾率無明顯差異，因此認為沒有必要聯合FA使用MTX。對于是否聯合用藥目前存在較大爭議。目前國內對低危組單藥物化療主要有以下3種方案[11]①每周低劑量MTX肌內注射；②間隔2w的阿孢糖苷脈沖給藥；③單藥MTX±四氫葉酸方案。國內有滕燕伊學者[12]應用甲氨蝶呤治療類似患者結果顯示完全緩解率達到92%，其中2/3患者在用藥后的第一療程即獲得緩解，并對化療副反應統計后發現主要為胃腸道的不良反應，未出現嚴重的造血功能的抑制，總體的診療效果佳；但最近隨機研究報道[13]了二種化療方案（單用阿孢糖苷以及單用甲氨蝶呤）治療低危GTN的結果，發現阿孢糖苷單次給藥方案的初次完全緩解率為70%，而MTX方案為53%；HCG降至正常的時間兩者均為8w，但阿孢糖苷化療者僅4療程，而MTX者需8療程；另外行MTX者其治療失敗顯現的時間明、顯遲于阿孢糖苷組。因此研究結果認為阿孢糖苷方案明顯優于MTX方案，但阿孢糖苷組的不良反應發生率高于甲氨蝶呤組；另國內學者報道患者使用氟尿嘧啶化療后完全緩解率達81.81%，部分緩解率15.15%，緩解率高達96.96%，但是不良反應較甲氨蝶呤高且出現嚴重的骨髓抑制，在及時用應擊落刺激因子后骨髓抑制明顯緩解，患者預后較好；因此目前對低危組患者治療主要使用甲氨蝶呤及氟尿嘧啶。

4.2 低危轉移、耐藥GTN化療 若患者初次診療時通過影像學檢查明確有轉移的或使用單種藥物化療后，出現耐藥則主要治療方法為選擇其他藥物化療并繼續檢測患者是否發生耐藥。Ngan認為若或者經過化療后明確已經出現耐藥，則檢測血中的HCG表達量，若<100IU/L且第一次化療使用MTX的患者再次化療后應使用阿孢糖苷化療，如果前次化療使用阿孢糖苷者再次化療應使用MTX化療；患者檢測到血中HCG表達高于100IU/L時，建議選擇聯合化療：EMA-CO，或者阿孢糖苷聯合ACTD的聯合化療，收集到的相關數據顯示達到緩解的時間短，但患者暴露在多種藥物中可能會增加了其日后發生第二腫瘤的風險。

4.3高危、耐藥及轉移GTN化療：主要為聯合化療：KSM+FU方案和EMACO方案；陳銳[15]報道當地93例高危患者采用KSM+FU方案治療后完全緩解率達到84.95%，部分緩解率10.75%，病情進展4.30%；趙君麗[14]報道國內應用該化療方案后緩解率大80%。另有葉大風，石一復[16]二位學者報道應用EMACO方案治療后進行數據統計發現總有效率78.78%，高危組有效率88.23%，對于初次治療耐藥患者的有效率為73.33%上述兩種對高危及耐藥患者的化療為國內主要方案，但治療后發現化療副反應發生率高且骨髓移植等嚴重的并發癥高，因此國內也有其他學者應用其他的化療方案李淑蘭[17]學者就EMACO，KSM+FU方案和BEP方案在高危組患者中做過對比結果顯示BEP方案患者緩解率達90%，與EMACO，KSM+FU方案患者得到的緩解率無差異，但BEP方案化療后患者出現的骨髓移植等嚴重的化療藥物副反應明顯降低；萬希潤，向陽[18]兩位學者使用FAEV化療方案來治療高危及其他方案耐藥的患者，11例患者中7例治愈，2例中途改用其他方案，2例放棄治療，11例患者共接受FAEV方案化療64個療程，其中骨髓抑制明顯，使用粒細胞集落刺激因子的療程占98%，綜上幾位學者的診療方案，大都顯示幾種化療方案都可得到較高的緩解率，但嚴重的副反應發生率較高；而國外目前對這類患者的治療只要為EMACO方案，據國外相關文獻報道，該方案化療后緩解率90%以上，相關化療副反應嚴重，患者發生白血病及其他腫瘤的幾率為1.5%。

4.4手術治療 目前手術治療主要適應一些侵蝕范圍廣合并嚴重出血或出血傾向的患者，為迅速止血及防止大出血可行全子宮切除術，若患者較年輕病灶曲線可行單純病灶剔除術，術后繼續化療放療等輔助治療；還可適應在無生育要求的耐藥患者；而經過確診的胎盤部位的妊娠滋養細胞腫瘤則首選手術切除一切病灶，高危患者還可術后給予化療方案化療，目前對PSTT的患者主要給予EMACO方案和KSM+FU方案。

4.5介入治療 或者侵蝕子宮肌層導致子宮穿孔或發現陰道轉移瘤、宮旁轉移瘤及肝轉移瘤等，因周圍血供豐富，若手術切除病灶可能造成術中止血困難及術后發生持續性的出血等，可行介入治療，確定分組后給予相應的化療藥物及凝膠海綿顆粒行介入化療及血管栓塞；郭桂蘭等[19]報道15例出血及出血傾向的患者給予介入治療后全部患者出血停止，止血率達100%。故介入治療可有效地止血，緩解失血癥狀；在臨床上有推廣應用的價值。

4.6放射治療 目前臨床應用較少，文獻病例報道較少，目前主要應用在肝臟及肺部轉移的耐藥病灶的處理。

綜上所述，目前國內外對妊娠滋養細胞腫瘤的診斷已經相對成熟，臨床上診斷不算困難；但對于診斷后給予的治療還有待于繼續探索；尤其是對化療方案的探索應進一步完善，目前國內外成熟的化療方案為MTX和EMACO，國內為氟尿嘧啶極其衍生物，甲氨蝶呤；KSM+FU方案。但是目前化療的主要不足是無論國內還是國外的化療方案都伴隨著嚴重的化療后副反應，因此目前國內外都在積極探索有效率高且化療副反應低的化療方案；在臨床治療中要合理的選擇化療方案和處理手段，積極探索新化療方案，對GTN的治療將會有更好的效果。

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編輯/葉致遠