89SrCl2聯合伊班膦酸鈉治療混合型骨轉移癌的臨床研究

摘要：目的 評價89SrCl2聯合伊班膦酸鈉治療混合型骨轉移癌的臨床價值。方法 對61例確診為混合型骨轉移癌患者隨機分為單用伊班膦酸鈉治療組及89SrCl2+伊班膦酸鈉聯合治療組，單用組采用伊班膦酸鈉1次/4w，連續使用3次，聯合組在單用組治療前15d增加使用89SrCl21次。結果 89SrCl2與伊班膦酸鈉聯合治療組對生活質量改善率、骨痛緩解率均優于單用伊班膦酸鈉治療組，骨痛緩解率分別為80%和61.11%，生活質量改善率分別為92% 和80.55%，對骨轉移灶影像學評價有效率分別為40%和27.77%，但無統計學差異（P<0.05），兩組治療后副反應均較低。結論 89SrCl2有助于伊班膦酸鈉治療混合性骨轉移緩解骨痛和提高生活質量，不增加藥物毒副作用，但對骨轉移灶影像學改變幫助不大。

關鍵詞：二氯化鍶；伊班膦酸鈉；混合型骨轉移

惡性腫瘤晚期常出現骨轉移，以溶骨及成骨并存的混合型多見，臨床表現的骨痛常常影響患者休息和睡眠，嚴重影響患者的生活質量。本文收集近年來我院治療混合型骨轉移癌病例，回顧性分析單用伊班膦酸鈉治療和89SrCl2聯合伊班膦酸鈉治療的療效、骨病灶影像學改變及毒副作用。

1資料與方法

1.1一般資料 收集我院2012年8月～2014年12月期間確診為混合型骨轉移癌患者61例，隨機分為單用伊班膦酸鈉治療組及89SrCl2+伊班膦酸鈉聯合治療組。單用治療組36例，其中男21例，女15例，年齡24～78歲。聯合組治療骨轉移病例25例，其中男17例，女8例，年齡34～73歲。全部病例的原發灶均經病理或細胞學證實為惡性腫瘤，治療前經全身骨顯像診斷為成骨并溶骨的混合型骨轉移，所有患者有不同程度骨痛。治療前患者血常規、肝腎功能正常。

1.2藥物及給藥方法

1.2.l單用組 伊班膦酸鈉由南京恒生制藥有限公式提供，按4mg溶于500ml0.9%氯化鈉溶液中，緩慢靜脈滴注時間>2h，1次/4w，連續治療3次。

1.2.2聯合組 89SrCl2治療1次，15d后開始伊班膀酸鈉治療。889SrCl2注射液由上海原子科興藥業提供，按l00～150MBg/人次劑量給藥，由肘靜脈一次性緩慢注射；伊班膦酸鈉組用藥方法及頻次同單用組。

1.3隨訪 第1次治療后開始隨訪，隨訪時間>4個月，結束治療后1個月復查全身骨顯像，每2w檢查血常規、肝腎功能。

1.4療效評價標準

1.4.1生活質量改善采用KPS評分，標準為治療后KPS評分較治療前升高10分為提高，減少10分為降低，增減<10分為穩定。

1.4.2疼痛緩解評價 分為CR：所有部位骨痛完全消失，停用止痛藥物；PR：25%以上部位骨痛消失或明顯減輕；NR：疼痛較治療前無變化或加重，總有效率為CR+PR。

1.4.3骨轉移灶影像學變化 比較治療前后全身骨顯像，分為CR即病灶消失；PR：病灶數量減少，范圍縮??；NR：病灶無變化或擴大，總有效率為CR+PR。

1.4.4毒副作用 觀察藥物治療的不良反應，血常規、肝腎功能的變化。

1.5統計學處理 采用χ2檢驗，以P<0.05為有統計學意義。

2結果

2.1生活質量改善情況 聯合組評分提高病例14例，降低2例，穩定9例，單用組評分提高15例，降低7例，穩定14例。聯合組KPS評分穩定或提高率為92%，高于單用組的80.55%，具有統計學差異（P<0.05）。

2.2疼痛緩解評價 兩組患者治療前病灶部位均有不同程度疼痛，單用組2例完全緩解，20例部分緩解，14例無效，總有效率為61.11%。聯合組2例完全緩解，18例部分緩解，5例無效，總有效率為80%。 聯合組總有效率高于單用組，兩組間比較有統計學差異（P<0.05）。

2.3骨轉移灶影像學變化 兩組患者治療后1個月行全身骨顯像，聯合治療組CR1例，PR9例，NR15例；單用組CR0例，PR10例，NR26例。聯合組有效率為40%高于單用組的27.77%，但兩組數據之間無顯著性差異（P>0.05）。

2.4毒副作用 兩組各出現低熱1例，體溫在38度左右，使用退燒藥后2h內恢復正常，兩組未出現肝腎功能受損、惡心、嘔吐等其他癥狀。聯合組有5例在治療1～3d后出現骨痛加重，但持續3～7d后疼痛減輕，3例患者出現白細胞計數及血小板計數一過性下降，均為輕度，經治療后恢復正常。

3討論

骨轉移癌常以破骨細胞及成骨細胞同時并存，臨床上以混合型多見。骨轉移癌的臨床表現主要是疼痛，多為持續性，夜間加重。骨痛嚴重影響了患者生活質量。89SrCl2生物化學特性類似于鈣，靜注后很快聚集在成骨細胞組織，在成骨型骨轉移灶療效優于溶骨型轉移灶。伊班膦酸鈉為雙膦酸鹽類藥物，作用于骨組織，能特異性與骨內羥磷灰石結合，通過抑制破骨細胞的活性和降低骨轉換率，主要用于溶骨性骨轉移引起的骨痛。聯合組的KPS評分及骨痛緩解率均高于單用組，原因可能是聯合組藥物對成骨細胞及破骨細胞均有治療作用，伊班膀酸鈉可抑制破骨細胞活性，降低血鈣，又不影響骨組織中礦物質的正常代謝過程，低血鈣可增加89SrCl2在骨病灶中的沉積，兩者存在協同作用。另一方面89SrCl2起效時間快，一般注射后10d疼痛逐漸減輕，伊班膀酸鈉一般要達到一定蓄積量時，緩解疼痛效果更加明顯，兩者藥效時間的良好彌補，能快速、較長時間緩解疼痛，提高患者生活質量。Storto等[1]研究結果顯示聯合應用較單獨應用89Sr或唑來磷酸能更好地減輕骨痛， 改善患者的生活質量。說明放射線聯合磷酸鹽對腫瘤細胞破壞有很好的協同作用， 與本組研究結果相似。

目前對放射性核素治療的病灶消退作用仍不能肯定，但Turner等[2]研究表明：核射線可使骨轉移瘤病灶縮小，減少、鈣化甚至消失，病灶總改善率達44%。本研究聯合組病例中影像學有效率40%基本一致，但聯合組與單用組在影像學改善率上并無統計學差異。原因可能是入組的多是惡性腫瘤晚期姑息病例，沒有同期行放化療等抗腫瘤治療，腫瘤負荷過重，而89SrCl2殺死惡性腫瘤細胞作用有限。另一原因可能是89SrCl2治療病灶影像學改變要在較長時間內才會出現，而兩組影像學評價均在給藥后1個月左右，尚有待于更長時間的觀察。

兩組注射伊班膦酸鈉后發生不良反應各只有1例子，且都是注射后的即刻不良反應：低熱，經過對癥處理后患者患者恢復。伊班膦酸鈉主要從腎臟排泄，可引起腎毒性，但其安全性明顯高于其他雙膦酸鹽藥物。89SrCl2主要經過腎臟及肝膽系統排泄，但兩組病例患者肌酐和尿素氮水平都保持穩定，表明伊班膦酸鈉不良反應輕微，與以往的研究相似[3-5] 。兩組間不良反應均很低說明89SrCl2不增加伊班膦酸鈉治療的毒副作用。聯合組有5例使用89SrCl2治療后3～7d出現骨痛暫時加重，疼痛維持3～5d自行緩解，并有3例出現白細胞及血小板不同程度下降，約第8～10w下降到最低點，這些是89SrCl2引起的毒副作用。綜上所述，89SrCl2聯合伊班膦酸鈉治療混合型骨轉移癌在治療效果上有協同作用，但對骨轉移灶影像學改變幫助不大。兩組的毒副作用是獨立的，89SrCl2不會增加伊班膦酸鈉藥物毒副作用，兩者聯合使用是安全的。

參考文獻：

[1]Storto G ， Klain M ， Paone G ， et al . Combined therapy of Sr -89 and zoledronic acid in patients with painful bone metasta-ses [J].Bone，2006，39（1）：35-41.

[2]Turner JH，Martindate AA，Sorby pet al.153Sm-EDTMP threapy of disseminated skeletal metastasid [J].Eur J Nucl Med，1989，15（12）：784-795.

[3]程晶，彭綱，伍鋼，等.伊班膦酸鈉（艾本）治療骨轉移癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2006，33（18）：1073-1075.

[4]史建國，黃鈺東，楊洪波，等.伊班膦酸鈉聯合放療與單純放療治療多發骨轉移癌的療效觀察[J].現代腫瘤醫學，2006，14（4）：478-479.

編輯/馮焱