王宇：面向生物醫藥 追求科學夢想

本刊記者 王 輝

王宇：面向生物醫藥 追求科學夢想

本刊記者 王 輝

王宇和Andrew McMahon教授合影

專家簡介：

王宇，博士，研究員，博士生導師，中國科學院動物研究所干細胞與小分子調控實驗室負責人。2004年本科畢業于中國科學技術大學，2010年博士畢業于哈佛大學化學與化學生物學系，師從Andrew P. McMahon教授，2010年起在哈佛大學和威斯康辛大學麥迪遜分校分別做博士后研究，先后師從于Andrew P. McMahon、Lee L. Rubin教授和James A. Thomson教授。主要從事針對癌癥信號通路的細胞生物學和化學生物學研究、靶向抗癌藥的研發、基于干細胞技術的體外疾病模型的研發和藥物開發。目前有多篇論文發表于Elife、PNAS、JACS、ACS Chemical Biology、Chemistry & Biology、Current Opinion in Cell Biology等國際一流雜志；另外以第一發明人持有2個關于蛋白標記、藥物篩選技術、候選藥物分子結構的國際PCT及美國國家專利。

生物醫藥研究的終極目的之一是通過創造新的醫學技術來改善人類的健康。在其中的藥物開發領域，“金字塔尖”是原創藥。它靠原創技術形成的知識產權壟斷獲取價值的大部分。很多原創藥的源頭來自于學術界的基礎研究。Hedgehog信號通路可以作為很好的范例。它是干細胞和發育相關的核心信號通路之一，并和多種癌癥和退行性疾病密切相關。1980年，諾貝爾獎得主Christiane Nüsslein-Volhard博士和Eric F.Wieschaus博士發現并命名這個生物信號通路。此后，哈佛大學教授Andrew McMahon博士首次發現了哺乳動物中的Hedgehog同源基因。另一位哈佛大學教授Lee Rubin博士則把這一發現轉化成了世界上第一個針對該信號通路的靶向性抗癌藥物Erivedge（first in class）。該藥物2012年初獲得美國藥監局的批準，引起業界轟動。

目前，藥物開發的成功率越來越低，亟待通過新技術的革新提高效率和成功率。其中，值得期待的一個方向是干細胞技術在藥物開發中的應用。所謂干細胞，是指同時具有自我更新和分化潛能的“種子”細胞。其中，人類多能干細胞是全能性的“種子”細胞，包括胚胎干細胞（embryonic stem cells）和誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells）。多能干細胞理論上可以向人體內所有組織細胞定向分化。分化的細胞可以通過重編程技術逆轉成為多能干細胞，即誘導多能干細胞。一種分化的細胞也可以通過轉分化直接“橫向”轉變成另一種分化的細胞。利用這樣的細胞命運轉變，我們可以制造有組織修復能力的功能細胞，開展再生醫學的探索研究；我們也可以建立人類疾病模型，進行疾病機理的研究和藥物開發。

自從1998年美國威斯康辛大學麥迪遜分校的James Thomson博士首次分離人類胚胎干細胞以來，人們的注意力幾乎都放在了它的再生醫學功能上。思路主要是通過干細胞定向分化制造各種疾病中損傷的細胞，通過移植至受損部位進行組織修復。然而時至今日，經過多年努力，這樣的醫學應用依然有待實現。與此同時，干細胞卻在藥物開發領域不聲不響地站穩了腳跟。作為研發工具，干細胞技術的應用變得越來越普及和多元化。對此，James Thomson曾經評價說：“在該領域，目前的發展態勢很像DNA重組技術早期。上世紀70年代中期，人們并沒有意識到DNA重組會有現在這么廣泛的用途，而且人們也低估了其用于治療手段的困難程度。而現在，干細胞也處在相似位置。盡管直接用于治療最終可能帶來豐碩成果，但作為一種研究工具，人們也低估了它的使用范圍。”（來源：Nature 雜志）

王宇在美國學習工作期間，先后師從于上述分別開創Hedgehog信號通路和人類干細胞兩個領域的Andrew McMahon博士、Lee Rubin博士、James Thomson博士。作為中國科學院動物研究所新引進的“百人計劃”研究員和博士生導師，他希望能夠站在“巨人”的肩膀上，從事新一代抗癌藥的研究和推動干細胞技術在藥物開發中的應用，并把自己的創新理念和先進技術傳播給下一代的年輕人。

負笈海外求索科學前沿創新真諦

在哈佛大學期間，王宇的研究工作主要集中在調控Hedgehog信號通路的機理研究，尤其是調控該通路的核心的藥物靶蛋白Smoothened的機理研究，以及設計、開發、驗證并執行創新的藥物篩選。借助創造性的技術手段，他發現了新的藥物調控機制、具有新穎活性的小分子藥物、潛在的老藥新用途。

王宇介紹說，他從事Hedgehog藥物開發的緣起來自于和他一位同學周喆博士在餐桌上的閑聊。周喆博士是和王宇同一年去哈佛求學的同學，當時在天然產物藥物領域的泰斗Christopher Walsh的實驗室讀研。在聊天中，他們想到了一個合作開發一項新的蛋白標記技術并將之應用于研究Hedgehog信號通路藥物調控的機制研究。這一想法得到了雙方導師的一致贊同，并且最終收獲頗豐，相關論文分別發表在國際一流學術雜志JACS和PNAS上。

此外，王宇還首次揭示了不同抑制劑對于Smoothened不同的調控機理，這一結果提示不同抑制劑藥物由于內在機制的區別，可能在抗癌臨床應用上會有安全性的差異。

這些基礎性研究啟發了王宇和他的導師Andrew McMahon博士進一步開發新的藥物篩選技術。從此他們開始和另一位哈佛教授Lee Rubin博士合作，建立了基于直接顯微掃描Smoothened蛋白在細胞內分布的高內涵藥物篩選系統，并篩選新的調控Hedgehog通路活性的小分子。這樣的創新技術平臺轉化成為有價值的知識產權，吸引了各大藥企的興趣，相關專利已于2010年轉讓給著名藥企羅氏使用。

應用該平臺，他們發現了一些新的Hedgehog抑制劑。其中的一些呈現出前所未見的作用機理，并能夠有效抑制Smoothened耐藥性突變體的活性。他們也發現大量的常用的抗炎癥糖皮質激素藥（glucocorticoids）呈現出和Hedgehog信號通路的交叉反應，從而為研究糖皮質激素藥的臨床副作用和以其結構為骨架的新一代Hedgehog靶向藥物提供了重要的新思路。這些成果分別發表在美國化學學會和細胞系列的領域內頂級刊物上。

Lee Rubin博士的指導對王宇產生了很大的影響。他在成功開發第一個Hedgehog靶向抗癌藥之后，從產業界轉到哈佛大學，帶來的不僅僅是先進的藥物開發技術，還有不同的研究方式和理念。同時，他高度認可干細胞技術將成為藥物開發中的新的突破點和增長點，并做出了杰出的工作。和Lee Rubin博士及其他同事幾年共事的經歷給王宇很大啟發。于是，在哈佛大學學習和工作了7年之后，為了進一步拓展視野和學習新的技術，王宇投入人類干細胞的發源地James Thomson門下，從事將干細胞技術應用于藥物開發的工作。

這些創新性很強的工作得到了國際同行的廣泛關注和充分肯定。王宇應國際著名雜志Elife的邀請，于2013年12月通過一篇評論綜述，發表領域展望和評價了近期哈佛大學、斯坦福大學、牛津大學的同行發表在Elife、Nature Chemical Biology、Developmental Cell上的一系列相關突破性成果。

“做自己喜歡做的事”，王宇只是輕描淡寫地評價自己的工作。愛因斯坦曾說，真正有價值的事物不是來自于雄心壯志和單純的責任，而是來自于對人和事物的熱忱和專注。這正是他人生選擇的最好注解。

實驗室合影

回國效力追逐生物醫藥科學夢想

扎實的專業基礎與過人的膽識，成就了碩果累累的研究成績。懷揣對生物醫藥事業的執著與堅持，肩負祖國賦予的重任與期望，王宇正一路前行，在摸索中探求。

王宇在美國從事博士后研究期間，回到祖國進一步實現科學夢想的想法和計劃漸漸明晰，漸漸堅決。近十年間，在先后三位導師的悉心指導下，王宇吸收了多領域的精華，受到了嚴格和廣泛的訓練。在他覺得“萬事俱備，只欠東風”的時候，再一次收拾行裝，和當年出國一樣第二次定了單程票，坐上了回國的班機。

回國以后，王宇的研究工作將圍繞開發新一代的中國自主知識產權的原創靶向抗癌藥，以及推動干細胞技術在藥物開發中的應用來展開。

由于這一代的Hedgehog靶向抗癌藥物的作用機制單一，結合靶點(Smoothened)單一，所以它們存在著先天性的隱患：根據羅氏和諾華的研發團隊報道，其中的至少兩個藥物在臨床病人和癌癥模型鼠上發現伴生的耐藥反應和無法治愈的癌癥復發。究其原因，這樣的耐藥反應主要是有兩個因素造成的：其一是癌細胞中靶蛋白Smoothened發生了耐藥性的點突變，導致藥物無法與其結合，從而對Hedgehog信號通路的抑制作用難以發揮；另外一種原因是Hedgehog信號通路下游的轉錄激活因子Gli2的異常擴增。針對Hedgehog信號通路這一重要的癌癥靶點，前沿研究的當務之急是研發出能夠有效解決上述耐藥性問題的新一代靶向抗癌藥。

在干細胞與藥物開發的交叉領域。王宇實驗室的研究工作主要集中在以下兩個方向：一是開發“小分子藥物版本的再生醫學”，即是通過小分子藥物操控細胞命運的轉變，實現再生醫學的目的；二是“體外人類臨床試驗”，即是通過干細胞技術在體外模擬人體的生理病理狀態，從事疾病機理的研究，發現新的藥物靶標、治療思路，并開發新藥。

回顧自己的研究歷程，王宇告訴我們他對恩師Andrew McMahon博士說的一句話印象至深：“一個天才畫家和庸才的區別不是用了更好的畫筆和帆布，而是想象力。”王宇表示這句話將勉勵他一生的科學追求。面對生物醫藥這門即將迎來技術大爆發并且影響我們未來生活的學科，他堅定地認為：“科學夢想沒有盡頭，科學前沿一直在變，我們都會一直在路上，唯有永不止步的創新才能讓自己的人生變得多姿多彩。”