Caveolin-1在復發膀胱尿路上皮癌組織中的表達及臨床意義

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(1.廣東省江門市五邑中醫院病理科，廣東 江門 529031；2.廣州醫科大學衛生職業技術學院病理教研室；3.廣州醫科大學港灣醫院病理科；4.廣州醫科大學附屬第二醫院病理科)

·臨床醫學·

Caveolin-1在復發膀胱尿路上皮癌組織中的表達及臨床意義

符青云1，周春輝2*，廖昆玲3，黃世章4

(1.廣東省江門市五邑中醫院病理科，廣東 江門 529031；2.廣州醫科大學衛生職業技術學院病理教研室；3.廣州醫科大學港灣醫院病理科；4.廣州醫科大學附屬第二醫院病理科)

目的研究Caveolin-1在膀胱尿路上皮癌初發與復發之間表達的差異，探討Caveolin-1與膀胱尿路上皮癌復發的分子機理及具有的臨床病理意義。方法應用免疫組化方法檢測23例初發膀胱尿路上皮癌和37例復發膀胱尿路上皮癌組織中Caveolin-1的表達，分析其與膀胱尿路上皮癌臨床病理特征、腫瘤復發之間的關系。

結果初發組與復發組膀胱尿路上皮癌的臨床病理特征相似，而復發組Caveolin-1的陽性表達率和表達水平顯著高于初發組(P<0.05)。結論初發與復發膀胱尿路上皮癌在Caveolin-1表達方面存在一定的差異，特定基因異常可能是膀胱尿路上皮癌易復發的分子基礎。

Caveolin-1； 膀胱尿路上皮癌； 復發

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統僅次于腎癌的常見惡性腫瘤。膀胱尿路上皮癌具有易復發、易轉移等特征。盡管非肌層浸潤性腫瘤可以迅速通過手術來處理，但手術切除膀胱尿路上皮癌后，大部分患者會出現腫瘤復發，其中有16%～25%會出現低分化或去分化現象，而大約有10%的非浸潤型尿路上皮癌進展成為浸潤型，或者進一步發生遠處轉移，初次診斷為肌層浸潤型的膀胱尿路上皮癌患者中有50%出現了隱蔽的遠處轉移[1-2]。可見，膀胱尿路上皮癌的浸潤性和術后的高復發性已成為函待解決的一大難題。膀胱腫瘤的診斷，目前主要依靠病理活組織檢查和膀胱鏡檢查，但此檢測手段為創傷性檢查，且難于發現微小及隱匿性病變。而尿脫落細胞學檢查可作為輔助手段，不過其敏感性較低，對早期、低級別膀胱腫瘤的診斷尤其缺乏敏感性，而且此方法特別需依賴病理醫師的臨床經驗。另外，應用組織病理學對膀胱尿路上皮癌進行分期或分級雖具有一定合理性，但其不能準確預測大多數膀胱尿路上皮癌的預后情況[3]。因此，有必要尋找新的腫瘤標記物用于膀胱尿路上皮癌的早期診斷、監測復發和判斷預后。

Caveolin-1(Cav-1)是Caveolae(胞膜窖)的主要結構成分和標志性結構蛋白，通過磷酸化和/或去磷酸化等途徑與信號分子相互作用，參與物質轉運，調控腫瘤細胞的增殖、凋亡、黏附及運動，與腫瘤發生、發展的關系密切相關[4-5]。大多數實驗支持Caveolin-1為候選的抑癌基因，但同時有研究認為Caveolin-1高表達能促進癌細胞的浸潤和轉移，腫瘤預后較差[4-7]。因此，本研究應用免疫組化方法檢測23例初發膀胱尿路上皮癌和37例復發膀胱尿路上皮癌患者術后標本組織切片中Caveolin-1表達情況，并對臨床病理特征進行回顧性分析，進一步探討Caveolin-1表達異常對膀胱尿路上皮癌臨床診斷、復發、治療及預后評估的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2005年1月～2013年2月在廣州醫科大學附屬第二醫院經手術治療的60例具備完整臨床和病理資料的膀胱尿路上皮癌患者作為研究對象。分為兩組，其中初發組為首次發病患者，共23例，男14例，女9例，年齡35～66歲，中位年齡45歲；復發組為復發患者，共37例，男22例，女15例，年齡33～69歲，中位年齡47歲。所有病例的病理診斷均為膀胱尿路上皮癌。

1.2試劑兔抗人Caveolin-1多克隆抗體購自Cell Signaling Technology公司，稀釋度為1∶250；SABC免疫組化試劑盒和DAB顯色試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3方法免疫組化采用SABC法，用PBS代替一抗作為陰性對照。

1.4結果判定采用Olympus光學顯微鏡觀察Caveolin-1的表達情況，陽性結果為細胞質和(或)細胞膜著黃色或棕褐色。評分標準如下：0分：陽性細胞數≤5%；1分：陽性細胞數6%～20%；2分：陽性細胞數21%～50%；3分：陽性細胞數>50%。0分定為陰性，而1、2、3 分為陽性。

1.5統計分析采用SPSS17.0統計軟件分析數據，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1初發與復發膀胱尿路上皮癌患者臨床病理特征的比較初發與復發膀胱尿路上皮癌患者的臨床病理特征見表1。兩組的腫瘤分級、分期的比例相似；初發組腫瘤單發10例，占43.5%，而復發組13例，占35.1%；對于腫瘤復發時間，初發組平均為17.6個月，復發組腫瘤再復發平均時間為20.4個月。

表1初發與復發膀胱尿路上皮癌患者的臨床病理特征比較(例)

臨床病理特征初發組復發組χ2值P值TNM分期 Ⅰ690.2150.975 Ⅱ913 Ⅲ59 Ⅳ36組織學分級 Ⅰ12171.1890.552 Ⅱ615 Ⅲ58腫瘤數目 單發10130.4180.518 多發1324復發時間 1年以內10170.2910.864 1^3年814 3年以上56

2.2初發與復發膀胱尿路上皮癌組織Caveolin-1表達特征的比較免疫組化結果顯示，23例初發膀胱尿路上皮癌組織Caveolin-1表達均為陰性，而37例復發膀胱尿路上皮癌組織中，有22例陽性表達，陽性率為59.46%，兩者之間差異有顯著性(χ2=21.593，P<0.01，圖1)。

圖1 Caveolin-1在膀胱尿路上皮癌組織中的表達 A：復發病例Caveolin-1的陽性表達；B：初發病例Caveolin-1的陰性表達

2.3復發病例中Caveolin-1染色強度與腫瘤分級的關系在37例復發病例中，22例出現了Caveolin-1陽性表達，而其中染色強度與腫瘤分級情況見表2。Caveolin-1染色強度呈散在性分布，與腫瘤分級并無明顯相關性。

表2復發膀胱尿路上皮癌組織中Caveolin-1染色強度與腫瘤分級的關系(例)

分級染色強度弱中強合計χ2值P值1級14168.3380.0802級523103級5016合計116522

3 討 論

惡性腫瘤細胞具有異質性，從而決定了其復雜多樣的生物學行為，即使同樣的腫瘤形態及臨床病理特征，仍有可能會出現不同的臨床表現和預后轉歸。目前判斷膀胱尿路上皮癌預后的重要參數仍然是基于腫瘤的臨床分期和病理分級，但仍有少部分病人不能得到恰當的評估。因此，在膀胱尿路上皮癌的預防治療中，篩選有復發可能的病人和預測治療效果是極為重要的問題。一直以來，很多學者都致力于探討膀胱尿路上皮癌預后的影響因素，以期給病人治療和術后隨訪提供較好的個體化方案，但目前多數主要對臨床參數進行研究，這可能受主觀因素影響較大，因此結論不太一致[8]。此外，多數研究常常只橫向探討影響腫瘤復發的外在因素，而甚少縱向深入探討腫瘤復發的內在因素，尤其對初發與復發腫瘤之間的差異與內在聯系少有研究進行。

Caveolin-1是caveolae的標志性結構蛋白，為21～25 kDa完整的膜蛋白，其編碼基因定位于染色體7q31.1的D7S522位點，而多種腫瘤(如肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮肌瘤、胃腺癌等)中此位點都有出現缺失或斷裂,這說明Caveolin-1為腫瘤抑制蛋白[9]。但同時有研究發現，在一些腫瘤(前列腺癌、食管癌、結腸癌等)中Caveolin-1卻表達上調，而且與腫瘤分級、淋巴結轉移及腫瘤細胞的耐藥性有一定的關系[6-7,10]。

盡管初發與復發的膀胱尿路上皮癌中，癌細胞的很多病理指標均類似，差異無顯著性，如腫瘤分級和分期，但是在分子指標上面，Caveolin-1的表達出現了顯著的不同：首先，在初發組中，幾乎沒有Caveolin-1的表達，而在37例復發組中，有22例患者出現了Caveolin-1的陽性表達；其次，這種Caveolin-1陽性表達與復發腫瘤分期之間差異無顯著性，也就是說，Caveolin-1的陽性表達，可能僅僅與腫瘤復發本身相關。換言之，雖然還不清楚腫瘤復發和Caveolin-1表達的因果關系，但腫瘤復發和Caveolin-1的表達具有相關性，膀胱尿路上皮癌容易復發的一個分子基礎可能是基因表達異常。因此，膀胱尿路上皮癌術后應進行多種相關分子的檢測，這有助于腫瘤預后的判斷，以便于更合理地制定個體化監測、治療方案。

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ExpressionandClinicalSignificanceofCaveolin-1inRecurrentBladderCancer

FU Qingyun,ZHOU Chunhui,LIAO Kunling,et al

(DepartmentofPathology,WuyiTraditionalChineseMedicineHospital,Jiangmen,Guangdon529031,China)

ObjectiveTo investigate the different expression of Caveolin-1 between primary and recurrent bladder cancer,explore its relationship with the molecular basis and clinical pathological characteristics of recurrent bladder cancer.

MethodsWe examined the expression of Caveolin-1 in 23 cases with primary bladder cancer and 37 cases with recurrent bladder cancer by immunohistochemistry,and analyzed the relationship between molecular expression and tumor recurrence.

ResultsPathological characteristics were similar between the primary and the recurrent bladder cancer tissue.The expression of Caveolin-1 was significantly higher in the recurrent bladder cancer than that in the primary bladder cancer.ConclusionThere was different expression of Caveolin-1 between primary bladder cancer and recurrent bladder cancer.Gene abnormality might be the molecular basis of recurrent bladder cancer.

Caveolin-1; bladder cancer; recurrent cancer

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.014

2015-02-17；

2015-04-23

*通訊作者，E-mail:2314970312@qq.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)