真核翻譯起始因子4E結合蛋白1

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(1.南華大學公共衛生學院，湖南 衡陽 421001；2.軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所)

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真核翻譯起始因子4E結合蛋白1

駱慧惠1，黃波1，周平坤1，2

(1.南華大學公共衛生學院，湖南 衡陽 421001；2.軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所)

真核翻譯起始因子4E結合蛋白1； mTOR信號通路； 腫瘤侵襲、耐藥性； 細胞周期； 細胞凋亡

真核翻譯起始因子4E結合蛋白1(eIF4E-binding protein 1,4E-BP1)是一種高度保守的小分子蛋白，在蛋白翻譯起始途徑選擇中發揮重要的功能。4E-BP1通過與腳手架蛋白eIF4G競爭性結合轉錄起始因子eIF4E,抑制eIF4E的功能及帽依賴性蛋白質翻譯起始。4E-BP1受PI3K/AKT/mTOR、MEK/ERK/MAPK等多種信號通路的調節，4E-BP1發生磷酸化修飾后與eIF4E解離。除負調控蛋白翻譯起始功能外，4E-BP1還通過調節cyclinD1的翻譯、與PLK1相互作用等，從而影響細胞周期進程。mTOR/4E-BP1通路還參與調節線粒體依賴性凋亡通路。臨床研究還發現，4E-BP1與腫瘤細胞侵襲力、腫瘤對化療耐藥性和腫瘤預后有關。

1 4E-BP1的基本功能：負調控帽依賴性蛋白翻譯起始

真核細胞蛋白翻譯起始主要有兩種調節機制，即5′端帽(Cap/m7GpppX)依賴和帽非依賴調節機制。其中帽依賴的翻譯起始調節模式是在mRNA的5′端m7GpppX帽結構形成一個前起始eIF4F復合物，由RNA解旋酶eIF4A、帽結合蛋白eIF4E和支架蛋白eIF4G三個亞基構成。eIF4E能夠與mRNA的5′ Cap結構結合，并通過eIF4G與eIF4A共同形成eIF4F復合物，eIF4F可打開5′非翻譯區(UTR)的二級結構，促進核糖體與mRNA 5′末端結合。eIF4E-結合蛋白1(eIF4E-binding protein,4E-BP1)是一種高度保守的小分子蛋白，屬于eIF4E蛋白家族，是eIF4F功能負調節分子，即4E-BP1可與eIF4G競爭性結合eIF4E分子，促使其與eIF4F復合物解聚。在靜止細胞中，低磷酸化形式的4E-BP1在mRNA帽端與轉錄起始因子eIF4E緊密結合，從而抑制蛋白翻譯起始eIF4F復合物的形成。細胞受生長因子或其它因素刺激后，4E-BP1在多個位點發生磷酸化修飾，磷酸化的4E-BP1與eIF4E解離，后者隨即與eIF4G結合，形成有功能性的eIF4F復合物，促進蛋白質翻譯[1]。因此，4E-BP1在帽依賴翻譯中發揮限速作用，是蛋白翻譯起始途徑選擇中的一個重要的功能調節分子，它參與蛋白質合成、細胞的存活和細胞的生長、增殖和代謝。4E-BP1磷酸化和穩定性可以受多個信號轉導通路和激酶的調控，包括PI3K/AKT信號通路、MAPK信號通路、mTOR信號通路等[2,3]。mTOR信號通路通過兩條途徑促進蛋白合成：其一是磷酸化4E-BP1使其失活，從而促進蛋白翻譯起始復合物的形成；其二是磷酸化和激活核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)。

真核細胞的蛋白翻譯終止點是蛋白合成的另一個調控點，由兩個相互結合的釋放因子eRF1和eRF3介導的，哺乳動物細胞中有兩個基因編碼eRF3產物,即eRF3a/GSPT1和eRF3b/GSPT2。eRF3a/GSPT1是哺乳類細胞中執行翻譯終止功能的主要因子，eRF3b/GSPT2可以替代此功能。最近有研究發現過表達eRF3b蛋白可促進HepG2細胞有G1期進入S期，與此同時，4E-BP1的S65位點呈超磷酸化狀態[4]。4E-BP1最初eRF3b蛋白的差異表達為作為肝細胞癌生物標志物而發現，能夠改變細胞周期的同時影響HepG2中4E-BP1 Ser65位的磷酸化狀態。此前就有報道，敲低eRF3a后會誘發G1期阻滯，通過抑制mTOR活動導致蛋白翻譯速率下降[5]。

2 調節4E-BP1的上游信號通路

4E-BP1是PI3K/Akt/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK兩條信號轉導通路下游的關鍵靶分子之一[6]。

2.1 PI3K/Akt/mTOR途徑調節4E-BP1磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號轉導通路是一個調節細胞增殖，生存，代謝和生長的重要通路，主要調節其重要的下游效應器如蛋白激酶B(PKB或Akt)和哺乳類雷帕霉素靶(mTOR)通路。在磷脂激酶PI3K作用下，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI[4,5]P2)被磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，PIP3一方面將Akt招募到胞漿膜處，另一方面激活磷脂肌醇依賴激酶1(PDK1)。Akt被PDK1和mTOR復合物2(mTORC2)磷酸化激活。在PI3K信號通路中，磷酸酶與張力蛋白同源物(PTEN)能催化PIP3去磷酸化，使其反轉成為PI[4,5]P2，因而PTEN是PI3K信號通路的重要負調控分子，也是其發揮腫瘤抑制功能的重要作用機制。Akt屬于激酶AGC家族(AMP/GMP激酶和蛋白激酶C)[7]，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，Akt激酶活性依賴于其Thr308和Ser473位點的磷酸化。如上所述，PDK1催化Thr308位點磷酸化，而且此磷酸化對Ser473位點磷酸化有調節作用[8,9]。催化Akt的Ser473位磷酸化的激酶有mTORC2[10]、DNA-PKcs[11]和ATM[12]。Akt有一系列下游底物，其中包括結節性硬化癥復合物2(TSC2)。TSC2是GTP酶激活蛋白，通過小G蛋白Rheb負調節mTOR。mTOR有兩種復合物形式mTORC1和mTORC2[13],mTORC1對雷帕霉素敏感，主要調控p70S6激酶(S6K1)和4E-BP1的磷酸化。

2.2 RAS/RAF/MEK/ERK途徑調節4E-BP1 Ras蛋白為癌基因ras的產物，具有活化態的GTP結合構像與失活態的GDP結合構像，激活的Ras與絲/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端結合，并激活Raf-1。Raf-1進一步磷酸化MEK。MEK屬于少有的雙重特異性激酶，使絲/蘇氨酸和酪氨酸磷酸化，最后高度選擇性地激活ERK。Raf1/MEK/ERK/MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路共同調節4E-BP1的磷酸化[14,15]。但也有研究報道，造血細胞系在丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)作用下，4E-BP1的轉錄活性和蛋白表達水平均降低，此反應依賴于ERK/MAPK的激活[16]。

此外，磷酸酶PPM1G通過促使4E-BP1去磷酸化，負調節蛋白翻譯起始[17]。

3 4E-BP1對細胞周期的調節

細胞周期蛋白(Cyclin D1)是細胞周期中短暫出現的基因表達產物，具有嚴格的周期順序性，與特定的CDK(周期素依賴性激酶)結合構成復合體，可在G1/S交界處將信號轉導途徑與細胞周期調控聯系起來，完成各個時期的轉換,而后降解。其過度表達可縮短G1期，并減少對生長因子的依賴性。故可在限制正常細胞生長的條件下越過G0/S和(或)G1/S過渡點而持續分裂增殖[18]。Raf-1是4EBP1磷酸化的主要上游調節分子之一，其通過4E-BP1來調節cyclin D1的翻譯[18]。

過表達4E-BP1蛋白可以恢復阻滯在G0/G1期的細胞。4E-BP1在缺乏營養或生長因子時去磷酸化，與真核生物翻譯起始因子4E(eIF4E)結合，而后阻止絲裂原誘導的G1期向S期的過渡[19]。mTOR和/或ERK磷酸化4E-BP1后使其從eIF4E上解離下來，游離的eIF4E能夠與腳手架蛋白eIF4G結合，而后組成翻譯起始復合物eIF4F，加速細胞生長及細胞周期的進展[20]。這些調控作用的分子機制之一可能是4E-BP1與翻譯起始因子eIF4E的結合而阻滯了細胞周期蛋白D1(cyclinD1)的翻譯，因為eIF4E可以誘發細胞周期蛋白D1的mRNA從細胞核到細胞漿的運輸[21]。

抑制PI3K/Akt信號通路影響發育后期的胚胎視網膜母細胞的細胞周期G2/M期過渡[22]。免疫熒光實驗發現，在雞胚視網膜細胞和完整組織中揭示了細胞有絲分裂中存在磷酸化的Akt和4E-BP1。視網膜外植體用PI3K抑制劑LY294002作用24小時后，顯示磷酸化Akt、磷酸化GSK-3以及磷酸化4EBP1的表達大幅下降。雖然沒有檢測到細胞周期蛋白B1表達的改變，但CDK1表達顯著下降[22]。由時相專一激酶復合物組成的細胞周期蛋白和細胞周期依賴蛋白激酶以及PI3K/Akt信號通路共同作用促進了細胞周期進程和G1/S期的進程。

有研究報道4E-BP1蛋白在細胞有絲分裂期磷酸化水平升高[23]。我們課題組用TdR雙阻斷的方法將HeLa細胞阻滯于G1期，然后TdR釋放后細胞進入有絲分裂期，同樣觀察到4E-BP1蛋白磷酸化水平在TdR雙阻斷釋放后細胞進入有絲分裂期時升高[24]。mTORC1復合體中的重要組分Raptor多個磷酸化位點可在有絲分裂期發生磷酸化，這種磷酸化作用促使mTORC1激活，磷酸化下游靶分子4E-BP1等，促進IRES(Internal Ribosome Entry Site)途徑蛋白質翻譯[23]。CDK1激酶在有絲分裂期也是4E-BP1上游激酶。我們的研究發現T37/T46位點磷酸化的4E-BP1蛋白在細胞有絲分裂期特異地定位在中心體位置[24]，沉默4E-BP1細胞出現有G2/M期阻滯，紡錘體結構不穩定。進一步的研究揭示，4E-BP1可與細胞有絲分裂關鍵調控分子PLK1相互作用，同時可在體外磷酸化4E-BP1[24]。

4 4E-BP1與細胞凋亡

抗癌藥Enzastaurin可抑制Akt/mTOR信號通路中蛋白的磷酸化，包括對4E-BP1中T37/46、S65和T70等多個位點磷酸化的抑制作[25]，由此增加了eIF4E與4E-BP1的結合，相應地減少了eIF4E與eIF4G的結合、抑制eIF4F翻譯起始復合物的形成。另一方面，eIF4E表達上調和4E-BP1表達下調會選擇性地降低癌細胞對Enzastaurin誘導細胞凋亡的敏感性。敲低4E-BP1將阻止Enzastaurin誘發的細胞凋亡。4E-BP1可能是通過PI3K/Akt/mTOR通路來參與細胞凋亡的調控。當mTOR通路被抑制時，細胞凋亡相關的的Bim、Bid、p-Bad和Caspase3蛋白表達上調，而Bcl-2和ERK蛋白水平明顯下調[26]。Bax基因與Bim基因是BH家族成員，屬于Bcl-2家族中的促凋亡基因。Bim可以直接激活Bax誘發細胞色素C釋放，是依賴線粒體途徑的細胞凋亡通路的核心[27,28]。

細胞對腫瘤壞死因子α相關死亡誘導配體(TRAIL)的反應之一就是控制蛋白的合成。有研究報道，當4E-BP1的表達水平降低時，TRAIL誘發凋亡也相應受到抑制[29]。

5 4E-BP1與腫瘤細胞侵襲和預后的相關性

PI3K/Akt/mTOR和/或RAS/RAF/MEK/ERK通路的多處激活是在人類癌癥發生的常見現象。腫瘤細胞中，4E-BP1頻繁地被其上游PI3K/AKT信號通路和RAS/RAF/MEK/ERK信號通路磷酸化，導致4E-BP1從eIF4E上解離下來，4E-BP1功能失活同時游離的eIF4E增多。在各種人類腫瘤細胞中經常可以觀察到eIF4E的過表達。4E-BP1高度磷酸化或表達增加與腫瘤惡性進展相關聯，提示預后差[30-32]，而去磷酸化的4E-BP1已被確定為預測抗腫瘤治療反應的一個重要生物標志物[14]。

Snail1是一種鋅指轉錄因子，作為關鍵的轉錄阻遏物起作用，抑制E-鈣粘蛋白表達[33]。E-鈣粘蛋白是介導上皮細胞間連接的一種跨膜糖蛋白。在胚胎發育過程期間，E-鈣粘蛋白的下調是上皮-間充質細胞轉換(EMT)的標志[34]。EMT期間，上皮性腫瘤細胞失去其上皮的極性同時彼此粘附的上皮細胞轉變成間充質細胞，轉變成具有較強遷移能力和侵襲能力[35]。過表達的Snail或E-鈣粘蛋白表達降低與較高的腫瘤分級、淋巴結轉移、腫瘤復發等密切相關，并提示各種癌癥患者臨床預后差[35]。4E-BP1的功能缺失能激活帽狀結構依賴翻譯，選擇性地上調Snail表達來增強EMT功能，增強細胞遷移、侵襲和轉移能力。4E-BP1表達減少導致EMT發生，Snail的表達上調，促進癌癥細胞遷移、侵襲和轉移。在直腸癌、結腸癌、乳腺癌和其他一些癌癥中，4E-BP1的表達已被證明是與腫瘤進展成反比的[32,36]。去磷酸化的4E-BP1抑制Snail的表達與腫瘤細胞遷移和侵襲。磷酸化狀態的4E-BP1能夠調節Snail的表達及其活性。

磷酸化的4E-BP1還與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌和黑色素瘤的預后相關[37,38]。4E-BP1總蛋白的表達水平(而不是磷酸化的4E-BP1)與胃腸道癌癥的嚴重程度呈正相關[39]。4E-BP1表達下降會導致HepG2細胞和HeLa細胞中多倍體和異常有絲分裂的增加[24]。

4E-BP1可調節腦膠質瘤對化療藥物卡莫司汀的敏感性。4E-BP1在耐藥的SWOZ2-BCNU腦膠質瘤細胞中的表達顯著低于SWOZ2細胞株。此外，用siRNA下調4E-BP1后能顯著影響SWOZ2和U251細胞對卡莫司汀(BCNU)的敏感性。回轉4E-BP1的質粒能夠恢復這種敏感性。4E-BP1通過PI3K/Akt/mTOR-依賴通路來調控人腦膠質瘤細胞對化療藥物的敏感性[40]。

6 4E-BP1的研究展望

目前已有的信息表明4E-BP1是一個調控細胞增殖等的多功能蛋白，還可能是逆轉腫瘤細胞耐藥的潛在藥物作用靶標。加強對4E-BP1作用機制特別是其相互作用蛋白的研究，可以拓寬我們對腫瘤發生發展和對藥物治療敏感性機制的認識，并且為耐藥腫瘤治療新措施的研究提供思路。

關于4E-BP1在細胞周期和細胞凋亡中的調控作用機制，目前還不是很清楚，其作用是通過調控上述過程中的某些關鍵蛋白的翻譯活性還是其它新的機制，還有待要更深入的研究闡明。4E-BP1除已知與eIF4G競爭性結合eIF4E分子的作用機制外，對其其它生化功能目前還知之甚少，還需要通過結構生物學等手段等，去解析其作用分子機制。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.001

2015-03-30；

2015-04-17

國家自然科學基金資助項目(No.81272994).

*通訊作者，E-mail:zhoupk@bmi.ac.cn.

周平坤 研究員

專家簡介： 周平坤，博士，系軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所研究員、科技委主任，北京市《放射生物學重點實驗室》主任，南華大學公共衛生學院環境醫學與放射衛生學研究所所長，國家杰出青年基金獲得者，湖南省政府特聘芙蓉學者，從事放射生物學專業。周平坤研究員領導的實驗室主要研究領域有：1)電離輻射所致哺乳類細胞DNA損傷修復與細胞放射敏感性；2)低劑量輻射效應與輻射致癌機制；3)空間(重離子)輻射效應與危害評價；4)放射性核素內污染損傷與醫學處置；5)放射損傷的生命組學與生物劑量學轉化。近年來，周平坤研究員團隊以DNA-PK復合物為核心開展了DNA雙鏈斷裂損傷響應和修復調控機制的深入研究，鑒定和闡明了DNA-PKcs活性及DNA雙鏈斷裂信號響應的關鍵調節分子與作用機制；在深入研究電離輻射致癌效應機制的基礎上，研發出了能阻斷正常組織細胞惡性轉化的安全有效干預措施。在Cancer Research、Mol Cancer、FASEB J、Cell Cycle、Oncogene、Int J Cancer、Int J Radiat Oncol、FRBM等SCI期刊發表論文60余篇，論文被國際同行引用600余次。

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(此文編輯：秦旭平)