GDF-15與心肌梗死后心室重塑指標的相關性

GDF-15與心肌梗死后心室重塑指標的相關性

楊璇李玉1李長江2馮磊3

(青島市立醫院心內科，山東青島266000)

摘要〔〕目的探討心肌梗死后心力衰竭患者血清生長分化因子(GDF)-15水平變化及與心功能和心肌纖維化指標的相關性。方法入選急性心肌梗死后心力衰竭患者100例，男70例，女30例，平均年齡(61.2±12.8)歲，健康對照組50例，男38例，女12例，平均年齡(63.6±13.2)歲。超聲心動圖測量受試者左心室收縮期內徑(LVESD)、舒張末期內徑(LVEDD)和射血分數(EF)。采用化學發光法檢測腦鈉肽(BNP)。雙抗體酶聯免疫吸附(ELISA)法測定GDF-15以及血清轉化生長因子(TGF)β、Ⅰ型前膠原氨基端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)的水平。結果與對照組相比，心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平明顯升高(P<0.05)。隨著心功能分級增加，GDF-15水平明顯增加(P<0.05)。相關分析結果顯示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和BNP水平呈正相關，r=0.568，P<0.05；GDF-15水平與EF呈負相關，r=-0.574，P<0.05；GDF-15水平與LVESD和LVEDD呈正相關，相關系數分別為r=0.688，r=0.752，P<0.05。GDF-15水平與心力衰竭患者血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相關，相關系數分別為0.65、0.71和0.82(P<0.05)。結論GDF-15參與心肌梗死后心力衰竭患者的心室重塑。

關鍵詞〔〕生長分化因子-15；心力衰竭；心室重塑；纖維化

中圖分類號〔〕R541〔

1淄博市市級機關醫院心內科2青島中心醫院重癥監護科

3青島市立醫院影像科

第一作者：楊璇(1963-)，女，副主任醫師，主要從事冠心病、高血壓、心律失常方面的研究。

心肌梗死后常伴隨心室重塑，可以引起心室進行性擴張、收縮功能漸進性下降、潛在的室性心律失常，因泵血功能低下最終發展為慢性心力衰竭和心臟性猝死。血清生長分化因子(GDF)-15是轉化生長因子(TGF)β超家族成員之一〔1〕。新近的研究證實GDF-15參與了多種心血管疾病。文獻〔2〕報道在急性心肌缺血和缺血再灌注損傷的情況下，心肌組織和外周血GDF-15表達水平明顯升高，可以評價ST段抬高性心肌梗死的預后。慢性心力衰竭患者外周血GDF-15水平也升高，并與心力衰竭的預后相關〔3〕。但是GDF-15是否能反映心肌梗死后心室重塑的程度，是否與心室重塑的相關生物學指標具有相關性目前并不清楚。本研究擬探討心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平的變化，及與心功能和心肌纖維化相關指標的相關性。

1對象與方法

1.1對象2011年6月至2013年2月在我院收治的急性心肌梗死(AMI)后的慢性心力衰竭患者100例。入選患者均符合紐約心臟病學會(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級，病因為AMI。男70例，女30例，平均年齡(61.2±12.8)歲。所有研究對象均排除感染、腫瘤、嚴重肝腎功能不全者等。對照組為健康體檢的志愿者，共50例，男38例，女12例，平均年齡(63.6±13.2)歲。兩組間年齡、性別差異均無統計學意義 (t=1.2，P=0.87)(P>0.05)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2超聲心動圖檢測采用西門子彩色多普勒超聲心動圖測量左心室收縮期內徑(LVESD)、舒張末期內徑(LVEDD)和射血分數(EF)。所有參數均取呼氣相連續3個心動周期測量值的平均值，由同一個超聲心動圖檢測醫師進行檢測。

1.3腦利鈉肽(BNP)檢測晨起抽取受試者空腹靜脈血3 ml，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，2 000 r/min離心15 min，取血漿保存于-20℃待測。采用拜耳公司centaur試劑盒，用化學發光法定量檢測BNP水平。

1.4GDF-15、TGFβ、Ⅰ型前膠原氨基端肽PⅠNP和Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)的檢測晨起取空腹靜脈血6 ml，室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，取血清-70℃保存待測。采用雙抗體酶聯免疫吸附(ELISA)法測定血清GDF-15、TGFβ、PⅠNP和PⅢNP的含量。采用美國R&D公司的商業試劑盒，操作過程嚴格按說明書進行。

2結果

2.1心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平的變化與對照組比較，心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平均明顯升高(P<0.05)。見表1。

組別GDF-15(ng/L)PⅠNP(ng/ml)PⅢNP(ng/ml)TGFβ(ng/ml)對照組623.56±70.21150.58±32.5717.56±8.7221.5±6.89心梗組1400.34±68.211)1890.56±43.211)31.23±6.821)32.45±5.341)心力衰竭組2003.53±163.21)233.15±26.941)48.64±9.281)58.93±12.811)

與對照組比較：1)P<0.01

2.2心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與NYHA分級的關系NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級患者GDF-15水平分別為(1 521.32±98.23)、(2 311.92±108.52)、(3 023.54±129.36)L。隨著心功能分級增加，GDF-15水平明顯增加(P<0.01)。

2.3心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平與心功能指標的相關性Pearson相關分析結果顯示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和血漿BNP水平呈正相關(r=0.568，P<0.05)；與EF呈負相關(r=-0.574，P<0.05)；與LVESD和LVEDD呈正相關(分別為r=0.688，r=0.752，P<0.05)。

2.4心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15與纖維化指標的相關性心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相關(分別為r=0.65、0.71和0.82,均P<0.05)。

3討論

GDF-15是一個分泌蛋白，屬于TGFβ超家族成員之一，具有典型的TGFβ超家族的結構特點。正常情況下，GDF-15在心臟微量表達或不表達〔4〕，但是在病理狀態，如心肌缺血、缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化和心臟壓力負荷增高的情況，心臟和外周血GDF-15表達明顯升高〔2，3〕。目前大多數研究認為GDF-15具有抗炎、抗細胞凋亡、抑制細胞生長和組織修復等生物學功能〔5，6〕。文獻報道〔7〕GDF-15可能是一種心臟保護性因子，在主動脈弓縮窄誘導壓力負荷的心肌肥厚小鼠，GDF-15基因敲除小鼠心肌肥厚程度增加，心功能進一步惡化，證實GDF-15具有心肌肥厚抑制作用。臨床研究證實外周血GDF-15濃度與冠心病的發生發展密切相關，并且與心血管事件的發生率和死亡率明顯相關〔3〕。另有臨床研究證實外周血GDF-15濃度是急性冠脈綜合征患者1年病死率的獨立預測因素〔8〕。動物和臨床實驗均證實了心力衰竭時GDF-15的表達水平升高，心肌梗死誘導的心力衰竭大鼠心肌組織和外周血GDF-15水平均明顯升高，并且收縮功能指標EF 值隨著外周血及心肌組織中GDF-15 表達水平增高而降低〔9〕。此外，一項在455例心衰患者進行的研究結果顯示心衰患者循環GDF-15濃度較正常人明顯升高，并與NYHA 分級、pro-BNP密切相關，隨著GDF-15濃度的升高，患者2年內的死亡率上升〔3〕。提示了GDF-15是一個反映心衰患者預后及死亡率的新標志物。本研究也得到類似的結果，提示GDF-15參與了心肌梗死后心室重塑過程。

心肌纖維化是心室重塑及慢性心衰進行性發展的重要機制之一，常導致心肌室壁僵硬度增加，出現心功能障礙，早期舒張功能減退，進一步發展出現收縮功能減退。過度增生的心臟成纖維細胞及其分泌的Ⅰ、Ⅲ型膠原增加在心肌纖維化發生、發展中發揮著重要作用。心肌成纖維細胞在心臟的各種類型細胞中大約占70%，是唯一合成膠原的場所。TGFβ是典型的促纖維化因子，可以通過成纖維細胞自分泌和旁分泌，促進心臟成纖維細胞的增殖和激活成纖維細胞，促進其分泌膠原，參與心室重塑〔10〕。雖然GDF-15的表達通常被認為與心肌細胞的應激反應相關，是一種非特異性的應激蛋白，并具有正向調節功能，但其是否參與了纖維化過程目前并不是很清楚。研究證實在病理狀態下心肌細胞強烈表達GDF-15〔11〕，這可能是心肌梗死和心力衰竭時外周血升高的GDF-15的來源之一。新近體外實驗發現內皮素-1可以誘導心臟成纖維細胞GDF-15表達，而GDF-15可以促進心臟成纖維細胞的增殖〔12〕。這提示了GDF-15可能參與了心肌纖維化的過程。本研究首次發現了心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ等促纖維化因子水平呈正相關，進一步證實了GDF-15參與了心肌梗死后心肌纖維化的過程。

4參考文獻

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〔2013-09-12修回〕

(編輯袁左鳴)