急性腦梗死患者高敏性C反應蛋白與臨床預后的關系

王運良曾志磊 張玉鎮 婁季宇△ 尹紅蕾 李金鳳 耿爽

1）鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014 2）解放軍第148中心醫院神經內科 淄博 255300

急性腦梗死患者高敏性C反應蛋白與臨床預后的關系

王運良1）曾志磊1）張玉鎮2）婁季宇1）△尹紅蕾2）李金鳳2）耿爽2）

1）鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014 2）解放軍第148中心醫院神經內科 淄博 255300

目的探討高敏性C反應蛋白（hs-CRP）與急性腦梗死患者臨床預后的關系。方法 選取973例癥狀發作24h后診斷為急性腦梗死患者，在入院當天和第7天檢測血液hs-CRP濃度，隨訪12個月探討hs-CRP與臨床預后的關系。結果 入院當天和第7天hs-CRP濃度與腦梗死后12個月改良的Rankin分級（mRS）評分明顯相關，mRS評分與第7天hs-CRP濃度較入院當天hs-CRP濃度關系更密切。結論 腦梗死后第7天hs-CRP濃度明顯高于發病24h內，提示hs-CRP對臨床預后有明顯的預測作用，是急性卒中有用的標志物。

急性腦梗死；高敏C反應蛋白；臨床預后

炎性因子在動脈粥樣硬化的發病機制中具有重要作用，已有多種炎性標志物作為缺血性心臟病和腦卒中的預測因素的研究［1］。近年來研究發現，高敏C反應蛋白（hs-CRP）與動脈粥樣硬化的關系相當密切。hs-CRP是炎癥時的一種急性期反應產物，血中濃度增高可增強免疫反應，同時hs-CRP作為動脈粥樣硬化的一種預測標志也引起研究者的廣泛興趣［2］。最近一項研究證實，hs-CRP增高是老人未來發生卒中和短暫性腦缺血危險的獨立預測因素。以前對hs-CRP與缺血性腦血管病關系的研究較少，對hs-CRP與急性腦梗死臨床預測價值的研究還未見詳細報道。本研究目的是探討急性腦梗死患者血液hs-CRP濃度與臨床預后之間的關系，證實hs-CRP是急性腦梗死危險因素的候選物質。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007-01—2012-12入住解放軍148醫院神經內科的急性腦梗死患者，入選標準：突然發作的局部神經功能缺損，持續24h以上不能緩解，經頭顱CT或MRI證實有缺血灶而無腦出血的患者。排除標準為新近感染、數月前手術或創傷病史、卒中發作前有醫源性感染的體征，以及感染引起的繼發性腦梗死患者，如吸入性肺炎、尿路感染或壓瘡。該研究得到醫院倫理委員會批準并獲得患者或家屬的知情同意。共973例患者入組，對所有入組病人詳細詢問病史及入院前的感染史，分別在入院當天和第7天完成神經系統檢查，頭顱CT或MRI，胸部X線，常規尿液分析和顯微鏡檢查，血液分析、血生化及心電圖檢查，根據美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估卒中嚴重性，分為神經功能改善、穩定和惡化。分別在梗死后1、3、6、12個月4次應用改良的Rankin量表（mRS）評估患者的臨床結果，排除12個月內再次發生腦梗死或死亡患者。根據患者的醫學史和實驗室檢查對腦梗死的危險因素進行評估，以驗證這種危險因素與hs-CRP之間的聯系。973例患者中，男544例，女429例；平均年齡（66.57±9.74）歲；腔隙性梗死417例（42.9％），高血壓624例（64.1％），糖尿病312例（32.1％），高脂血癥223例（22.9％），吸煙369例（37.9％），飲酒311例（32％），有腦梗死家族史136例（14％），心臟病175例（18％），194例（19.9％）有頸動脈狹窄。

1.2 方法 在患者的醫學史中記錄腦梗死家族史，應用超聲心動、經食道超聲和Holt監測評估患者的心臟病，如房顫或心臟瓣膜病。住院第7天根據臨床癥狀和隨訪彌散加權成像MRI，梗死直徑＜10mm的患者歸為腔隙組，將腔隙性腦梗死分為純運動性卒中、純感覺性卒中、共濟失調性偏癱或構音障礙伴有手笨拙而缺乏皮層癥狀或體征。在入院當天和第7天抽取患者靜脈血，以3 000r／min速度離心10 min，將標本儲于-70℃冰箱保存批量檢測hs-PCR濃度。對實驗室檢查和臨床資料采用盲法評估。

1.3 統計學分析 應用SPSS軟件包13.0完成統計分析，各組結果以均數±標準差表示，入院當天或第7天hs-CRP濃度與梗死后3、6、12個月臨床預后分級之間的關系，以及入院當天和第7天NIHSS評分和hs-CRP濃度之間的關系應用斯皮爾曼等級相關分析，hs-CRP濃度與急性腦梗死或梗死亞型的危險因素應用獨立檢驗評估，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后hs-CRP濃度與NIHSS評分比較 入院當天病人hs-CRP濃度為（1.03±2.12）mg／dL，入院第7天hs-CRP濃度為（1.44±2.23）mg／dL，入院第7天hs-CRP濃度明顯高于入院當天濃度。入院當天NIHSS評分（5.38± 3.38）分，入院第7天NIHSS評分（4.64±3.67）分，兩者相比無明顯差異。

2.2 hs-CRP與臨床預后之間斯皮爾曼等級相關系數分析 在斯皮爾曼等級相關系數中，入院當天和第7天hs-CRP濃度與腦梗死后1、3、6、12個月mRS評分明顯相關。入院第7天hs-CRP濃度與急性腦梗死后1個月mRS評分的相關系數0.465，3個月時0.468，6個月時0.469，12個月時0.454。而入院當天hs-CRP濃度與急性梗死后1個月mRS評分的相關系數0.311，3個月時0.319，6個月時0.322，12個月時0.337。結果提示在隨訪12個月時，mRS評分與入院第7天hs-CRP濃度較入院當天的hs-CRP濃度關系更密切。同時也發現NIHSS評分與入院第7天hs-CRP濃度較入院當天的hs-CRP濃度關系密切。見表1。

2.3 有無腦梗死危險因素之間hs-CRP濃度比較 對hs-CRP濃度與腦梗死危險因素之間的關系評估發現，無論入院當天和第7天的hs-CRP濃度與腦梗死的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、腦梗死家族史、心臟病和頸動脈狹窄之間無明顯關系（表2）。對梗死亞型分析發現，入院當天和第7天hs-CRP濃度與腔隙性和非腔隙性梗死組之間無明顯差異。但在12個月期間的4次隨訪發現，非腔隙性梗死病人mRS評分明顯高于腔隙組病人（P＜0.001），非腔隙性梗死患者入院當天和第7天的NIHSS評分也明顯高于腔隙性梗死（P＜0.001）。見表3。

表1 hs-CRP與臨床預后間斯皮爾曼等級相關系數分析

表2 有無腦梗死危險因素患者間hs-CRP濃度比較（±s）

表2 有無腦梗死危險因素患者間hs-CRP濃度比較（±s）

危險因素（入院當天）hs-CRP（有危險因素）hs-CRP（無危險因素）P值高血壓0.99±2.06 1.12±2.35 0.68糖尿病1.08±2.64 0.98±2.760.76高脂血癥1.38±2.56 0.94±2.570.37吸煙1.41±3.32 0.89±2.26 0.22飲酒1.07±3.14 1.06±2.68 0.96腦梗死家族史1.15±2.17 0.96±3.410.27心臟病1.41±2.21 0.97±3.440.28頸動脈狹窄0.77±1.58 1.05±2.390.43高血壓1.39±2.08 1.66±3.230.49糖尿病1.88±3.17 1.32±2.640.17高脂血癥1.19±2.12 1.57±3.440.43吸煙1.69±3.32 1.17±2.38 0.31飲酒1.36±2.63 1.44±2.72 0.83腦梗死家族史1.17±2.42 1.49±2.290.58心臟病2.25±2.32 1.46±2.130.18頸動脈狹窄2.38±3.23 1.36±2.85 0.09

表3 腔隙性和非腔隙性梗死患者hs-CRP濃度與臨床結果比較（±s）

表3 腔隙性和非腔隙性梗死患者hs-CRP濃度與臨床結果比較（±s）

觀察內容腔隙性梗死（n＝417）非腔隙性梗死（n＝556）P值入院hs-CRP0.85±2.56 1.18±3.48 0.25入院7天hs-CRP1.12±2.47 1.79±3.69 0.73改良Rank分級評分梗死后1個月2.23±1.36 2.99±1.37＜0.001梗死后3個月1.88±1.38 2.58±1.47＜0.001梗死后6個月1.74±1.36 2.51±1.52＜0.001梗死后12個月1.76±1.43 2.48±1.59＜0.001 NIHSS評分入院時3.34±2.59 6.93±6.61＜0.001入院7天2.58±3.43 6.33±6.74＜0.001

3 討論

hs-CRP是周圍血液的炎癥標志物，近年來認為hs-CRP與腦血管和心血管事件有關，并在急性缺血性腦梗死患者血液循環中持續增高［3］。我們研究發現，hs-CRP濃度升高既是急性腦梗死的敏感指標，也是判定臨床預后的指標。發現腦梗死后7dhs-CRP濃度較梗死后24h的hs-CRP濃度與12個月隨訪期間的臨床結果關系更密切。研究報道［4］，腦梗死患者在癥狀發作24h內檢測hs-CRP是判定預后和死亡的獨立預測因素。我們研究認為造成這種差異的原因是以前的研究主要關注梗死復發和病死率，而沒有對神經功能結果進行詳細研究。此外，Di Napoli等［5］報道，hs-CRP濃度增高是1a內發生缺血性卒中危險的標志，但出院時的hs-CRP濃度與后期的臨床結果相關性更強。我們的研究與其一致，結果發現亞急性期檢測的hs-CRP濃度較梗死后急性期hs-CRP濃度與12個月時臨床預后之間的關系更密切。

國外研究報道，雖然C反應蛋白濃度與腦梗死的危險有關，但并非適用于所有患者，單純應用C反應蛋白評估腦梗死的危險有某些局限性。Bos等［6］研究提示，由于缺乏何時開展早期檢查或根據檢查結果如何進行干預治療的循證醫學證據，因此CRP檢查不能用于腦血管病一級預防的常規評估。而Arenillas等報道hs-CRP濃度升高能明顯預測顱內新發大動脈閉塞或其他缺血事件，如短暫性腦缺血發作伴顱內血管狹窄的腔隙性梗死。其他研究發現，大動脈閉塞的腦梗死病人血液hs-CRP濃度明顯升高預示梗死體積較大且殘疾程度加重，而在小動脈病變中明顯降低，梗死體積較小。Beamer等研究報道，血液hs-CRP濃度在大面積梗死時升高，而腔隙性梗死患者降低。也有報道CRP濃度升高可能與腦白質損害和腔隙性梗死有關，如Nakase等提出炎癥標志物濃度升高提示穿通動脈嚴重損害且能預測腔隙性梗死的結果。但也有人持不同意見，認為CRP濃度與小血管病損害不明顯，盡管CRP濃度升高是頸動脈粥樣硬化的標志，但不是小血管病相關的腦損傷的標志［7］。我們研究發現，hs-CRP濃度與腦梗死損傷范圍無相關性，無論腔隙性或非腔隙性梗死，急性期和亞急性期hs-CRP濃度與頸內動脈狹窄無明顯關系，而且hs-CRP濃度與其他腦梗死危險因素，包括高血壓、糖尿病、吸煙、心臟病、腦梗死家族史和高膽固醇血癥之間也無明顯關系。因此，我們認為hs-CRP是急性腦梗死有用的標志物，亞急性期而不是急性期hs-CRP濃度升高能明顯預測患者的預后，但應進行多模式、多中心的臨床試驗進一步驗證。

［1］Nakase T，Yamazaki T，Ogura N，et al.The imPact of inflammation on the pathogenesis and prognosis of ischemic stroke［J］.J Neurol Sci，2008，271（1／2）：104-109.

［2］Tanne D，Benderly M，Goldbourt U，et al.C-reactive protein as apredictor of incident ischemic stroke among patients with preexisting cardiovascular disease［J］.Stroke，2006，37（7）：1 720-1 724.

［3］Purroy F，Montaner J，Molina CA，et al.C-reactive protein predicts further ischemic events in transient ischemic attack patients［J］.Acta Neurol Scand，2007，115（11）：60-66.

［4］Wakugawa Y，Kiyohara Y，Tanizaki Y，et al.C-reactive protein and risk of first-ever ischemic and hemorrhagic stroke in a general Japanese population：the Hisayama Study，2006，37（1）：27-32.

［5］Di Napoli M，Schwaninger M，Cappelli R，et al.Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke：a statement for health care professional the CRP pooling project members［J］.Stroke，2005，36（2）：1 316-1 329.

［6］Bos MJ，Schipper CM，Koudstaal PJ，et al.High serum C-reactive protein level is not an independent predictor for stroke：the Rotterdam Study［J］.Circulation，2006，114（15）：1 591-1 598.

［7］Wada M，Nagasawa H，Kurita K，et al.Cerebral small-vessel disease and C-reactive protein：results of a cross-sectional study in community based Japanese elderly［J］.J Neurol Sci，2008，264（1／2）：43-49.

（收稿2014-05-16）

Relationship between high sensitivity C-reactive protein and clinical prognosis in patients with acute cerebral infarction

Wang Yunliang*，Zeng Zhilei，Zhang Yuzhen，Lou Jiyu，Yin Honglei，Li Jinfeng，Geng Shuang
*Department of Neurology，the Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhenhzhou450014，China

Objective To investigate the relationship between high sensitivity C-reactive protein and clinical prognosis in patients with acute cerebral infarction.Methods The hs-CRP levels of 973patients with acute cerebral infarction were detected on admission and on the seventh day and then followed up 12months after stroke onset to investigate the correlations between hs-CRP level and clinical prognosis.Results There were obvious correlations between the hs-CRP level on admission and on the seventh day and the modified Rankin scale（mRS）score at 12months after cerebral infarction.The mRS scores were more closely associated with hs-CRP levels on the seventh hospital day than hs-CRP levels on admission.Conclusion The hs-CRP level on the seventh day after cerebral infarction is higher than that on admission.This result suggests that hs-CRP can predict the clinical prognosis of stroke patients and is a useful marker of acute stroke.

Acute cerebral infarction；High sensitivity C-reactive protein；Clinical prognosis

R743.33

A

1673-5110（2015）02-0039-03

△通訊作者：婁季宇，鄭州大學教授，博士生導師