卵巢性腦白質營養不良1例報道并文獻復習

李建章 張道培 張淑玲鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014 鄭州人民醫院神經內科 鄭州 450000

·罕見病例報告·

卵巢性腦白質營養不良1例報道并文獻復習

李建章1）張道培2）張淑玲2）
1）鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014 2）鄭州人民醫院神經內科 鄭州 450000

卵巢性腦白質營養不良；神經系統檢查

卵巢性腦白質營養不良（ovarioleukodystrophies disease，OLD）是指腦白質營養不良伴有月經初潮異常或原發早期卵巢衰竭，是一個罕見的疾病實體。臨床上1993年Hanefeld等以白質消融（vanishing white matter，VWM）首次報道；1994年Schiffmann等以兒童共濟失調伴中樞神經系統髓鞘形成減少（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH）為標題報道；1997年van der Knaap等以白質消融性白質腦病（leukoencephalopathy with vanishing white matter）為標題報道，目前推薦以卵巢性腦白質營養不良命名［1］。目前國內尚未有報道，近期我們遇到1例，報道如下。

1 病例簡介

張某，女，29歲，以精神異常2年余住院。2年前出現反應遲鈍，呆滯，注意力不集中，記憶力差，言語少。癥狀逐漸加重，出現亂語，行為怪異，外跑，不自主發笑，偶有尿失禁，進食不規律等就診。家屬否認有幻覺、妄想等。既往史：患者13歲月經初潮，不規則，一直就醫服藥，21歲結婚，后因不孕經彩超診斷診為卵巢早衰，于23歲離婚，多方求治，27歲再婚，后又離婚，心理上屢受壓抑。近1a多來已停經。無血管病危險因素，無中毒輸血等病史。體格檢查：無異常。精神檢查：對環境漠不關心，久問不答，膽怯害怕，不自主發笑或微哭，不能配合檢查。神經系統檢查無錐體束及錐體外系異常。

2 輔助檢查

視乳頭蒼白，邊界請，提示原發性視神經萎縮；彩超檢查為卵巢早衰，無發現腫瘤等。血清性激素6項（2015-08-07）：雌二醇（E2）18pg/mL（參考值20～75）；黃體生成素（HLH）63.82mIU/mL（1.24～8.62）；垂體泌乳素（PRL）10.04pg/mL（3.34～26.72）；孕酮（PROG）0.55pg/mL（0.1～0.84）；睪酮（TESTO）0.09pg/ml（0-0.9）；卵泡生成素（HFSH）86.38mIU/mL（1.27～19.26）；血促腎上腺皮質激素（ACTH，08：00）83.37pg/mL（7.5～58）；血皮質醇（Cortisol，08：00）19.53μg/dL（8.7～22）。血同型半胱氨酸33.6mmol/L。腦脊液細胞學檢查顯示淋巴細胞稍增高，余無異常，血管炎及結締組織病等檢查均無異常，甲狀腺及肝脾彩超無異常，抗細胞核抗體及細胞表面抗體未發現異常。影像學檢查見圖1。經激素短期沖擊治療效果不明顯，僅哭聲增大，余無明顯改變。

圖1 卵巢性腦白質營養不良A、B為T2，示彌漫性、對稱性腦白質病變；B疑有空腔形成；C、D為FLAIR，顯示廣泛白質病變信號不均，內有空腔樣低信號區，以D明顯，為白質消融；E為T1，示胼胝體膝部及體前部受侵，F為DWI；顯示胼胝體前、后部受侵；G為MRA未見異常。

圖2 卵巢性腦白質營養不良波譜檢查A為病變區，代謝產物普遍低，NAA消失，乳酸峰明顯可見；B為病灶鄰近區，所示波譜較低，NAA峰降低明顯，可見乳酸峰

3 討論

3.1 卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）為原發性卵巢功能缺陷，在40歲前以原發性或繼發性閉經持續6個月以上、并伴促性腺激素升高或性腺激素水平降低為特征。女性20歲前約占1/10 000，30歲前約占1/1 000，30～39歲約占1/100。POF可有多種原因引起，如醫源性（手術、放療、化療等）、感染（帶狀皰疹、巨細胞病毒等）、自身免疫性疾病、染色體缺陷、脆性X綜合征、特納綜合征、單基因缺陷等，部分病因不明者可稱為特發性［1］。

3.2 卵巢早衰引起腦白質營養不良的機制 但近年來，越來越多的研究發現大腦也是雌激素的重要靶器官。雌激素主要由卵巢和胎盤產生，對大腦有多種神經保護作用，如增加大腦皮質突觸可塑性和樹突棘數量及海馬結構內突觸可塑性和樹突棘的密度等，來提高學習記憶能力和認知功能；雌激素對人類大腦白質的影響，研究發現在青春期它參與大腦白質的形成，直至中老年期均對白質有較強的保護作用，可減慢白質脫髓鞘［2］。這或許可以解釋卵巢早衰、雌激素缺乏導致大腦白質疏松的發生。

關于真核細胞起始因子2B（eukaryotic initiation factor 2B，EIF2B）突變在腦白質消融（vanishing white matter disease，VWM）中的作用目前尚有爭議。Fogli等2003年報道8個病人7個有EIF2B突變［3，4］。EIF2B由5個亞基（α-ε）構成，以ε亞基最大，EIF2B在蛋白質合成和調控中發揮關鍵作用，其功能正常對細胞非常重要，它的突變會導致神經退行性疾病-白質消融性白質腦病，其中大部分是由于EIF2Bε突變所致［5］。為什么VWM僅選擇性的累及或主要累及腦白質機制尚不清，可能與VWM患者中未折疊蛋白反應的激活均限制在大腦白質內，神經膠質細胞內EIF2B的表達較其他細胞低，或星形細胞和少突膠質細胞內內質網（endoplasmic reticulum，ER）裝載量較其他細胞高，使得其對ER應激更敏感所致。但也有研究認為EIF2Bε在功能上的意義還不清楚，就突變而言，還不能確定突變導致的EIF2B活性下降程度和疾病的嚴重程度間有直接關系，因此將EIF2B活性測定作為腦白質消融癥的診斷依據也欠適宜［5］。這與臨床觀察是一致的，Gaudiano等2008年報道1例卵巢性腦白質發育不良患者不伴有EIF2B突變［4］，Fogli等在報道的8例中，也有1例無突變。

3.3 臨床表現

3.3.1 發病年齡：EIF2B突變可引起一組廣泛的臨床疾病譜，可由先天性畸形到孤立的卵巢早衰，形成一個EIF2B相關疾病慨念［6］。在Labauge報告的一組包括兒童共濟失調伴中樞神經系統髓鞘形成減少（hypomyelination）和腦白質消融綜合征共177例中，2歲前發病占22％，2～5歲發病占46％，5～16歲發病占18％，16歲后發病占15％［7］。卵巢性腦白質發育不良是EIF2B突變相關性疾病的一種，其發病年齡較大，傾向于遲發，以15～30歲青中年多，其原因認為EIF2B突變是一個緩慢的突變，卵巢衰竭也需要一定的時間，部分病人在月經功能紊亂后繼閉經才發病。

3.3.2 月經異常、閉經及性激素異常：部分病人表現為青春期發育延遲或在月經來潮時經期不規則、月經量少，后逐漸延遲至完全閉經。部分患者為原發性閉經。超聲檢查發現卵巢萎縮或為條紋狀。促性腺激素水平升高或性腺激素水平低。

3.3.3 臨床癥狀多樣：大多患者青春期發育正常或接近正常。智力發育早期可正常，也可表現有語言延遲；步態障礙、共濟失調；智商低、學習困難等。隨病程發展癥狀漸加重，精神癥狀主要為反應遲鈍、注意力不集中、思動性下降、抑郁、驚恐、少語或自言自語、久問不答、記憶力明顯下降，甚至癡呆；神經癥狀主要為錐體系或錐體外系癥狀，動作笨拙、伴隨運動減少、癲癇發作、面-口-手失用、視神經萎縮、視覺注意力降低、吞咽困難、肢體失用、肢體無力、腱反射活躍，巴賓斯基征陽性，步態障礙、共濟失調等。上述癥狀有時可因輕微的感染，輕微的頭部外傷或驚嚇等刺激導致間斷性、亞急性進行性惡化。原因在于EIF2B作為蛋白質的合成調節器，在細胞應力狀態下，影響EIF2B相關疾病的應力敏感性［6］。這些癥狀多在停經后發生或在月經異常過程中伴隨發生［1，2，8］。

3.4 輔助檢查 MRI檢查對于本病診斷具有重要價值，主要表現為：（1）雙側大腦半球彌漫性、對稱性腦白質信號異常，T1呈低信號，T2及FLAIR序列呈高信號；（2）在FLAIR序列可顯示白質內有信號強度降低區，類似腦脊液樣空腔或囊變，為白質明顯損傷及稀薄所致（白質消融）；（3）彌漫性皮層及皮質下萎縮，額葉可相對明顯，腦室擴大；（4）小腦白質受累相對輕，顯示高信號改變，可伴小腦萎縮，主要累及蚓部；（5）病變也可累及基底節（雙側丘腦）及胼胝體萎縮等。（6）波譜成像顯示白質區所有代謝產物彌漫性降低，其中以N-乙酰基天冬氨酸最明顯；乳酸大量增加［1-8］。部分病人可有視神經萎縮；腦電圖可以異常，但無特異性。

4 本病目前無統一診斷標準

我們提出以下依據供參考：（1）青中年女性，青春期發育正常或延遲；（2）月經初潮異常，量少，周期不規則，后漸停經；或原發性閉經，卵巢早衰或為條紋卵巢，性腺水平異常；（3）以精神或神經功能障礙為主的進行性腦功能障礙；（4）MRI彌漫性、對稱性腦室周圍及半卵圓中心白質病變，多伴有白質消融所致的腦脊液樣空腔或氣泡樣征，增強掃描不強化；（5）波譜檢查顯示正常腦代謝產物波譜普遍降低，以N-乙酰基天冬氨酸最明顯，乳酸增加；（6）基因檢測可有EIF2B突變，以5或ε亞基最多見；（7）其他血常規、肝腎甲狀腺功能、生化代謝等檢查多正常，有鑒別診斷意義。

總之，卵巢性白質營養不良的主要共同臨床表現是原發性卵巢功能障礙（卵巢早衰）、腦白質病變、磁共振波譜異常。我們的病人具有：卵巢早衰及性激素異常；以精神癥狀為主的腦損害癥狀；視神經萎縮；彌漫性、對稱性腦白質病變伴囊性空腔形成；腦白質區及其鄰近區域正常腦代謝產物降低，NAA幾近消失，乳酸大量增加；經多家省級及其以上醫院對細胞內抗原抗體、抗神經元表面抗原抗體、遺傳性代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析、尿液有機酸綜合分析等檢查，可排除其他疾病；治療效果不佳，依據以上特點，雖未及時查EIF2B是否突變，臨床基本確診。

本病無特異性治療，主要為對癥處理，女性卵巢激素補充治療并不能治愈疾病。

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（收稿2015-09-25）

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1673-5110（2015）23-0134-02