孤立性漿細胞瘤預后相關因素探究*

李倩 郭姍琦 智亞芹 趙偉鵬 楊洪亮 于泳 王曉芳 王國文王亞非 張翼鷟

·臨床研究與應用·

孤立性漿細胞瘤預后相關因素探究*

李倩①郭姍琦①智亞芹①趙偉鵬①楊洪亮①于泳①王曉芳①王國文②王亞非①張翼鷟①

目的：探究孤立性漿細胞瘤患者的臨床特點、治療方法及預后相關因素。方法：搜集2000年6月至2012年10月就診于天津醫科大學腫瘤醫院的644例惡性漿細胞腫瘤患者的臨床資料，并對其臨床特點、治療方案、預后因素等進行分析，其中孤立性漿細胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）患者有66例占10.25%。結果：根據SP的發生部位可分為骨孤立性漿細胞瘤（solitary bone plasmacytoma，SBP）和髓外漿細胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）。SBP大部分發生在椎體，而髓外漿細胞瘤好發于上呼吸道。此外，兩者在腫塊大小、血清M蛋白水平、尿本周氏蛋白水平以及是否更易進展為多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等方面的差異均具有統計學意義（P<0.05）。多因素分析結果表明，SBP患者的腫塊越大（d≥5 cm），其腫瘤的局部控制率（local control，LC）、無骨髓瘤進展生存期（multiple myeloma-free survival，MMFS）、總生存期（overall survival，OS）及無病進展生存期（progressionfree survival，PFS）越差；對于EMP患者來說，放療以及血清β2-微球蛋白<3.5 mg/L是預后良好的因素。結論：腫塊大小、血清M蛋白、尿本周氏蛋白、血清β2-微球蛋白水平可為臨床判斷SBP與EMP預后及指導治療提供幫助。

孤立性漿細胞瘤 骨孤立性漿細胞瘤 髓外漿細胞瘤 臨床特點 預后 放療

SP是一種發病率較低的惡性漿細胞腫瘤。惡性的單克隆漿細胞在局部聚集，表現為界限清楚的骨或骨外生長方式［1-2］。根據病變發生的部位，分為SBP和EMP兩種臨床亞型，兩者的臨床特點及預后完全不同。

由于發病率低、病程長、生長方式隱匿，大部分相關研究收集到SP患者的病例數較少，因此對SP的預后因素目前尚無明確定論。本研究中對SP患者的臨床特點、治療療效以及相關的預后因素進行了回顧性分析，以進一步探討SBP和EMP診斷與治療最佳策略。

1 材料與方法

1.1 研究對象與診斷標準

本研究收集2000年6月至2012年10月期間就診于天津醫科大學腫瘤醫院并經病理確診的644例漿細胞瘤患者，其中578例診斷為MM，66例（10.25%）診斷為SP（45例為SBP、21例EMP）。病理診斷標準為WHO血液腫瘤分類法［3］。SBP診斷標準：因單克隆漿細胞惡性增殖導致的單個部位骨質破壞；骨髓穿刺抽吸正常；骨檢查正常；無貧血、高鈣血癥、腎功能損害；血清或者尿中無或僅微量的單克隆免疫球蛋白（>20 g/L），可能提示已轉化為MM；通過MRI檢查，未發現脊柱以外的其他部位病變［4］。EMP的診斷標準：單克隆漿細胞惡性增殖引起的單個髓外腫塊；骨髓穿刺抽吸正常；骨檢查（包括長管骨）正常；無貧血、高鈣血癥、腎功能損害；血清或尿中無或僅微量的單克隆免疫球蛋白［5］。

1.2 治療及療效評估

檢驗項目包括病理診斷、血細胞計數、血清中尿素氮水平、鈣離子水平、肌酐、骨髓活檢、血或尿免疫固定電泳、血清中免疫球蛋白含量的測定、24 h尿本周氏蛋白，以及X線、CT、MRI、PET-CT等影像學檢查。在治療的過程中以及結束治療后，定期重復對骨骼和骨髓進行檢查，同時定期監測免疫球蛋白的水平。

主要的治療方法包括放療、手術、化療以及綜合治療。本研究中放療采用的平均劑量為50 Gy。化療方案主要包括MP（美法侖8mg/m2，d1～4；潑尼松60mg/m2，d1～4），VBMCP（卡莫司汀20 mg/m2，d1；環磷酰胺400 mg/m2，d1；長春新堿1.2 mg/m2，d1；美法侖8 mg/m2，d1～4；潑尼松80mg/m2，d1～7），VAD（長春新堿0.4mg/d，d1～4；表柔比星15mg/（m2·d），d1～4；地塞米松40mg/d，d1～4，d9～12，d17～20）。

對治療療效進行如下評估：軟組織腫塊的縮小或消失為臨床評估指標，無新發溶骨性骨破壞作為影像學評估指標，升高的血清免疫球蛋白恢復正常作為局部控制的指標。局部病灶進展但骨骼檢查正常，骨髓檢查漿細胞比例>10%的患者定義為局部復發。多發溶骨性骨破壞的出現或者骨髓中的漿細胞比例≥10%，此時無論免疫球蛋白含量是否升高、靶器官是否受到損害都表明該患者已經轉化為MM。從確診至疾病復發或者局部控制之后的再復發或轉化為MM的這段時間稱為無進展生存期［2］。

1.3 統計學方法

所有的數據分析均通過SPSS數據17.0軟件處理。本研究主要分析病灶的局部控制率（LC）、進展為MM的無骨髓瘤生存期（MMFS）、無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）等相關數據。通過Fisher確切概率法和卡方檢驗對SBP和EMP患者的預后因素與治療相關的臨床特征進行比較，對SP轉化為MM有關因素通過卡方檢驗進行分析，Kaplan-Meier生存單因素分析與LC、MMFS、OS、PFS相關的預后因素。均為雙側檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點

本研究中位隨訪時間為48（3～144）個月。其中45例為SBP，21例為EMP。腫塊平均直徑為5（1.7～21.5）cm，35例（53%）腫塊直徑>5 cm，18例（27.2%）血清M蛋白陽性。45例SBP患者的平均年齡為58.5（2～83）歲，男女比例為1.14：1，SBP最常見的累及部位為脊柱和四肢長骨（各占28.9%），其余還可見于胸骨、肋骨、顱面骨等。21例EMP患者平均年齡為56.7（19～83）歲，男女比例為1.61：1，EMP最常見的累及部位是上呼吸道（38.1%），其次為胸腹膜等軟組織（表1）。SBP患者的腫瘤大小明顯大于EMP（P=0.019），同時M蛋白和尿中本周蛋白陽性的患者也高于EMP，且SBP較EMP更易向MM轉化（P= 0.027，表2）。

表1 漿細胞瘤的發病部位Table 1 Localization sites in patients with bone or extramedullary plas?macytoma

2.2 生存比較

本研究的治療方案包括局部放療（radiation ther?apy，RT）、手術及聯合化療，采用聯合化療的患者多為巨大腫塊者或臨床癥狀復雜者（表3）。經Kaplan-Meier生存分析，66例患者的5年總LC率為73.7%，其中EMP組的LC率雖高于SBP組但未達到統計學差異（95%vs.68%，P=0.176），本研究還發現接受放療的SP患者5年LC率高于未接受的患者（90.8%vs. 53%，P=0.163），但是由于樣本量較少，兩者在統計學上無顯著性差異。所有患者5年總OS率為66.8%，其中EMP患者5年OS率為74.2%，SBP患者的5年OS率為64.9%。而5年總MMFS率為45.6%，PFS率為39.1%。EMP和SBP向MM轉化的中位時間分別為25（3～114）個月和15（2～112）個月，二者的MMFS有統計學差異（P=0.033，圖1）。

表2 漿細胞瘤的臨床特征Table 2 Clinical characteristics of patients with solitary plasmacytoma

表3 漿細胞瘤的治療方案Table 3 Treatment approaches

圖1 髓外漿細胞瘤與骨孤立性漿細胞瘤患者生存分析Figure 1 Prognosis analgsis of EMP patients and SBP patients

SBP組單因素分析表明，腫塊≥5 cm、血清M蛋白陽性、血清β2-微球蛋白升高、尿本周氏蛋白陽性為不良預后因素。EMP組患者中，接受放療、血清β2-微球蛋白未升高是LC和MMFS的良好預后指標（P< 0.05）。而血清M蛋白陽性的SBP和EMP患者更易向MM轉化（P=0.003，χ2=0.039；P=0.002，χ2=0.362，表4）。

表4 單因素方差分析漿細胞瘤預后相關因子Table 4 Univariate analysis of the prognostic factors

3 討論

SP是以漿細胞單克隆增殖為特征的惡性漿細胞瘤的一個獨立亞型，包括SBP和EMP。有研究表明SP占所有漿細胞腫瘤的2%～10%［6］。本研究中SP占所有的漿細胞瘤的比例高于之前報道，這可能與本研究單位為腫瘤專科醫院有關。SBP的早期癥狀不典型，疼痛是最常見的癥狀。還可因脊柱受累、硬脊膜外髓管腔受壓迫而出現運動及感覺障礙、腸道與膀胱功能異常等癥狀。EMP患者主要表現為局部腫塊和相關的癥狀［7］。

SBP大部分發生在中軸骨，引起骨痛、病理性骨折或者神經累及；而EMP大部分發生在上呼吸道，如鼻腔和鼻咽等［8］，其他的發生部位包括消化道、皮膚、肺、乳房、眼眶、腹膜后腔、睪丸等［4］。一項大規模的研究對1992年至2004年的美國漿細胞瘤患者的發病率和生存模式進行評估，患者主要為男性，黑人、老年人［9］。根據目前的文獻報道，診斷SP所采用的方式包括骨骼檢查、骨髓活檢、組織活檢及大臟器功能檢查。骨骼檢查有利于發現局部損傷，CT檢查可能對發現骨破壞的敏感性更高，胸、腰、骶椎的MRI陰性是診斷SBP的先決條件［10］。MRI對評估脊髓損傷有較大價值，但是在鑒別骨轉移瘤的良惡性方面尚有欠缺［11］。Kim等［12］認為18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG/PET）對漿細胞瘤的分層很有用，對放療后療效評估也可能有一定的價值。

SP的治療方案主要包括放療、手術和化療。放療可獲得很好的局部控制，使疾病得到長期緩解［13］。Suh等［6］分析了38例SP患者的臨床特征及治療，發現放療可明顯提高SP患者的預后，且無明顯毒性。SP患者在放療時，推薦的局部最小放射劑量為40 Gy［14］。本研究中所使用的平均劑量為50 Gy，與文獻報道推薦劑量一致。2014版美國國立綜合癌癥網絡指南（NCCN）認為局部放療、放療和手術是治療EMP的一線方案。如果腫塊不能完整切除，伴有淋巴結侵犯或其他高危因素，則首選手術聯合放療［15］。本研究中，26例SP患者手術聯合放療后OS達到84.6%（22/ 26），高于單純放療（75%）或者單純手術治療者（71.4%），這與Sasaki等［16］的研究一致。雖然一些學者認為僅通過放療SP患者即可獲得很好的生存率，但當病變部位發生病理性骨折、腫塊發生壞死，或者鄰近的重要器官無法耐受放療時，手術就成為必須的治療手段。目前關于化療在SP治療中的作用還無明確的定論，但Suh等［6］研究發現化療可以使SBP患者獲得更長的MMFS。總的來說，大部分學者建議SP患者采用放療為治療手段，但是手術和術后放療可作為預防局部復發的輔助治療。

由于SP發病率低，目前尚無明確評價預后因素的指標，但可以明確的是SP若進展為MM時提示預后差，這與本研究的結論一致。與EMP相比，SBP向MM轉化的風險更高，已接受過放療的患者，疾病仍可能向MM轉化是一個有待解決的難題［17］。Ozsahin等［18］指出應該制定一套SP的治療策略以延緩SP向MM轉化。Suh等［6］報道指出對于EMP患者，腫瘤大小（>5 cm）和血清β2-微球蛋白升高是不良的預后指標，SBP患者中，放療劑量>40 Gy是局部控制的良好預后指標。Bettini等［19］的研究亦認為血清β2-微球蛋白是SP的主要預后指標。

另外，本研究發現血清M蛋白陽性與疾病向MM轉化關系密切。因此，需要對那些具有向MM轉化的高風險患者進行密切隨訪，研究如何利用新的治療手段去阻止或延遲SP患者向MM轉化。

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（2014-06-16收稿）

（2015-04-28修回）

（編輯：鄭莉）

Prognostic factors in solitary plasmacytoma

Qian LI1,Shanqi GUO1,Yaqin ZHI1,Weipeng ZHAO1,HongliangYANG1,YongYU1,Xiaofang WANG1,Guowen WANG2,Yafei WANG1, Yizhuo ZHANG1
1Department of Hematology,2Department of Bone and Soft Tissue Tumor,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This study was supported by the Key Technologies R&D Program of Tianjin（No.13ZCZCSY20300）and the Science and Technology ProjectAffiliated to the Education Department of Tianjin(No.20140112)

Yafei WANG;E-mail:drwang2005@163.com

Objective:To investigate the clinical features,treatment strategies,and relative prognostic factors in 66 patients with solitary plasmacytoma(SP).Methods:The data of 644 patients,who were diagnosed with pathologically proven plasmacytoma in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between June 2000 and October 2012,were collected.Sixty-six of these patients(10.25%)were evaluated as SP,including 45 solitary bone plasmacytoma(SBP)and 21 extramedullary plasmacytoma(EMP).Results:SBP and EMP were the two clinical subsets of SPrevealing the location of the lesion.SBPmostly occurred in the axial skeleton,whereas EMPwas most frequently observed in the upper respiratory tract.The differences among tumor size,serum M-protein,and serum β2-microglobulin exhibited statistical significance.Conclusion:Large tumor size(≥5 cm),positive serum M-protein,and serum β2-microglobulin were the factors that affected the prognosis of SBPpatients.Radiotherapy and serum β2-microglobulin>3.5 mg/Lwere the favorable prognostic factors for EMPpatients.

solitary plasmacytoma,solitary bone plasmacytoma,extramedullary plasmacytoma,clinical characteristics,prognosis, radiotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141030

①天津醫科大學腫瘤醫院血液腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②骨軟腫瘤科

*本文課題受天津市科技支撐計劃重點項目（編號：13ZCZSY20300）與天津市教委科研計劃項目（編號：20140112）資助

王亞非 drwang2005@163.com

李倩 專業方向為急慢性白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等疾病的診治。

E-mail：liqtj@163.com