重復經顱磁刺激和θ節律刺激治療卒中后忽視的Meta分析

張 婧 雷 霖 賀菲菲

首都醫科大學宣武醫院神經內科 北京 100053

卒中后視空間忽視是急性右半球腦卒中的常見并發癥，其發病率高達43%［1］，因其存在潛在的定位障礙，降低患者的反應力，一定程度上影響了卒中康復，提高了卒中的死亡／殘疾率［2-3］，但現有的治療方案對卒中后忽視的效果并不理想［4］。

近年來，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新型安全無創的物理治療方法，越來越多的應用于神經疾病領域，由于其在卒中后康復、帕金森病、偏頭痛、多發性硬化、抑郁等多種神經精神疾病的治療中顯示出有效性和安全性，被稱為21世紀神經精神科領域一項重要的研究和治療工具［5-7］。經顱磁刺激的作用原理是將與刺激儀連接的絕緣線圈固定在頭皮上，在刺激儀瞬間放電時，線圈周圍產生強度局部磁場，該磁場透過頭皮和顱骨，進入一定深度，改善皮層的興奮性，低頻rTMS（＜5 Hz）有抑制局部神經元活動的作用，使局部皮質興奮性降低；高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經元的作用，可使局部皮質興奮性增加［8］。θ節律刺激（theta burst stimulation，TBS）是模式化的rTMS，可分為間歇性TBS（intemittent TBS，iTBs）和連續性TBs（continuous TBs，cTBs），其作用原理同rTMS基本相同，但cTBS一般作用于健側，通過平衡健側M1區的興奮性，從而改善患側功能。其rTMS區別在于，TBS在20～190s內即能誘發皮質興奮性改變，縮短了刺激時間，較之rTMS，其對皮層的影響作用較持久［9］。

目前，rTMS和TBS已廣泛應用于神經精神疾病中，尤其是卒中后各種功能的康復，2014年的循證醫學指南也給予相應高等級的推薦［5］，但在卒中后忽視的治療中，尚無相關的循證醫學證據。

現有較多的rTMS和TBS治療卒中后忽視的臨床試驗發表，證明其安全性，但其有效性卻存在爭議。本研究采用Cochrane系統評價方法，對于rTMS和TBS治療卒中后的忽視臨床試驗進行系統評價，并進行Meta分析，為其療效和安全性提供可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計：前瞻性對照試驗（包括已發表和未發表文獻）。

1.1.2 患者類型：符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準［10］，或符合WHO卒中診斷標準［11］，所有患者還必須存在由本次卒中所致的偏側視空間忽視。

1.1.3 干預措施：①rTMS／TBS與假刺激組（：2組其他治療一致）；②rTMS／TBS＋其他治療與單用其他治療對照。其他治療定義為除rTMS／TBS外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗組和對照組所用的其他治療應該一致。rTMS的頻率可以為高頻或低頻，TBS可以為cTBS或iTBS。

1.1.4 結局指標：采用下列一項或多項療效判定指標的試驗均被納入。主要結局指標：隨訪期末（至少隨訪3個月）的各種忽視量表的的變化或改善。次要結局指標：①治療結束或隨訪期末神經功能缺損變化或改善情況（如國內外各種神經功能缺損量表評分的改善）。②不良事件：頭痛、眩暈、燒灼感、一過性失眠等，治療過程中的癲癇被定義為嚴重不良事件。③治療開始2周內以及隨訪期末各種原因的死亡。④生存質量評價。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed（1966～2015.01）、EMbase（所有年限～2015.01）、Ovid Cochrane對照試驗中心數據庫（CENTRAL，2015年第1季度）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978～2015.01）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1980～2015.01）、CNKI世紀期刊（1979～2015.01）、中國科技期刊全文數據庫（VIP，1989～2015.01），手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄。

1.3 數據收集 使用文獻管理軟件合并檢索結果并剔除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻，再閱讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。使用統一的數據提取表提取數據，并按照Cochrane系統評價手冊進行質量評價（包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局資料的完整性等）。數據收集和分析由兩位研究者獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協助解決。

2 結果

2.1 納入試驗特征 共檢索出相關文獻46篇，排除43篇不符合納入標準的試驗，最終納入3個試驗［12-13］，共69例患者，該3個試驗分別在意大利、中國和美國進行，并對2組的基線情況（包括年齡、性別或病情嚴重程度等）進行了比較（見表1）。3個試驗包含2個［12-13］隨機雙盲假刺激對照試驗和1個非隨機假刺激對照試驗，3個試驗中對照組均給予假刺激治療，試驗組1個采用rTMS治療［13］，其他2個［12］采用cTBS治療，2組的其他治療包括腦血管病常規治療。4個試驗均采用忽視評定量表不同，1個試驗［13］進行生活質量評定，3個試驗均無嚴重不良反應的報道，1個試驗對治療不良反應進行報道，所有試驗均未進行治療后的隨訪。

2.2 質量評價 3個試驗中，2個試驗為隨機雙盲假刺激對照試驗，雖采用雙盲，但均未描述隨機方法和是否采用隨機隱藏，故存在潛在的選擇性偏倚和測量偏倚。所有試驗未進行隨訪，故缺乏長期的療效評定指標。

表1 納入研究的基本特征

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 治療期末忽視的改善情況：3個試驗（69例患者）均評價了治療前后忽視的改善情況，三個試驗所應用的評估量表不同，和對照組相比，改善治療末的抑郁狀況優于對照組［SMD＝-2.61，95%CI（-4.70，-0.52）］（圖1），差異有統計學意義，但異質性較大（I2＝87%，P＝0.01）；同時，該分析顯示，2個［13］采用忽視評估量表評定cTBS治療后忽視的改善情況，cTBS組優于對照組，差異無統計學意義［SMD＝-2.53，95%CI（-5.96，0.90），P＝0.15］。分別采用相同量表比較治療期末忽視的改善程度顯示：2個［14-15］采用LBT量表評估治療期末忽視改善的（40例患者）Meta顯示：治療組優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-18.66，95%CI（-29.75，-7.57），P＝0.001］（圖2），而2個［13］使用SCT量表評估治療期末忽視改善的（40例患者）Meta分析顯示：治療組優于對照組，差異有統計學意義［MD＝-23.73，95%CI（-45.39，-2.08），P＝0.03］（圖3）。

2.3.2 神經功能缺損改善情況：無臨床試驗評估神經功能缺損的改善。

2.3.3 不良反應：納入研究中均未發生嚴重不良反應事件，有1個試驗（22例患者）報道了治療過程中的不良反應，22例患者中有2例發生不良反應，均為一過性頭痛，均發生在治療組，結果顯示差異無統計學意義［RR＝5.0，95%CI（0.27，93.55），P＝0.28］。

2.3.4 死亡與生存質量評價：納入研究在整個治療期間均未發生死亡，1個試驗［13］（18例患者）進行生存質量評價，分析結果顯示：治療組治療期末生活質量的改善優于對照組，差異有統計學意義［MD＝12.50，95%CI（4.98，20.02），P＝0.001］。

圖1 采用不同的忽視評定量表評定治療末忽視改善的Meta分析

圖2 采用LBT量表評定治療末忽視改善的Meta分析

圖3 采用SCT量表評定治療末忽視改善的Meta分析

3 討論

納入試驗中，1個試驗的患者為缺血性卒中［12］，余為出血或缺血性卒中，上述文獻缺乏對于卒中類型進行亞組分析，無法判定上述刺激對那種類型的卒中更敏感。

納入文獻的樣本量為20～27例，均屬于小樣本單中心試驗，故存在潛在的選擇偏倚，所有隨機對照試驗文獻對于隨機方法、分配隱藏方法、盲法均未給出清晰的描述，故存在潛在的測量偏倚。

rTMS和TBS作為一種治療神經疾病的無創安全的新技術，其療效的持久性存在爭議，納入的試驗均未進行至少3個月的長期隨訪，故對于遠期療效尚不能得出結論。

綜合3個試驗的治療期末的忽視改善的Meta分析顯示，總體上，治療組優于對照組，差異有統計學意義，但亞組分析cTBS組和rTMS組和對照組相比，rTMS優于對照組，差異有統計學意義，而TBS組和對照組相比，差異無統計學意義，但上述分析所基于的樣本量較小，分析結果可能受樣本量的影響。所有試驗未報道嚴重不良反應（如癲癇）的發生，唯一的不良事件為一過性頭痛，且2組對比無顯著差異，故本研究提示rTMS和cTBS臨床應用安全。

綜上所述，基于當前證據，rTMS和cTBS能安全有效改善急性缺血性卒中后忽視，且不良反應少，但總體樣本量小，缺乏神經功能改善、生活質量評定、遠期預后等觀察指標，尚需進一步的多中心、高質量、大樣本的研究。

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